Étude de phase 2 de l'AT13387 (Onalespib) dans l'ALCL ALK+, le MCL et le DLBCL BCL-6+

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un ALCL ALK+ récidivant/réfractaire confirmé histologiquement (avec une positivité ALK définie par immunohistochimie et/ou hybridation in situ par fluorescence [FISH]/cytogénétique de toute biopsie antérieure), MCL ou BCL6+ DLBCL (avec une positivité BCL6 définie par immunohistochimie de tout biopsie préalable) et répondent aux critères suivants :

• Les patients doivent avoir une maladie mesurable qui n'a pas été précédemment irradiée, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) >= 20 mm (>= 2 cm) avec imagerie conventionnelle ou >= 10 mm avec tomodensitométrie (TDM) spiralée ; si le patient a déjà été irradié, il doit y avoir des signes de progression depuis l'irradiation

  • Veuillez noter que cet essai comprend des biopsies tumorales obligatoires avant le traitement, pendant le cycle 1 et au moment de la progression de la maladie de la tumeur accessible ; avoir une tumeur accessible pour la biopsie n'est pas requis pour l'éligibilité ; nous prévoyons qu'au moins 80 % des patients auront une tumeur accessible pour ces biopsies, cependant

• Traitement antérieur

  • Veuillez noter que la période de sevrage pour les traitements antérieurs ne peut pas être raccourcie
  • Veuillez noter que les thérapies antérieures peuvent avoir lieu à tout moment dans le passé
• ALCL ALK+ : les patients doivent avoir une maladie en rechute et/ou réfractaire à un traitement antérieur, qui doit avoir inclus un schéma de chimiothérapie multi-agents comprenant une anthracycline, si non contre-indiquée, et un traitement antérieur par le brentuximab ; un traitement antérieur par le crizotinib ou un autre inhibiteur de l'ALK, bien que recommandé, n'est pas obligatoire ; les patients doivent avoir rechuté après ou être inéligibles ou refuser une greffe de cellules souches autologues
• MCL : les patients doivent avoir une maladie qui a rechuté et/ou est réfractaire à un traitement antérieur, qui doit avoir inclus un schéma de chimiothérapie multi-agents et un traitement antérieur par ibrutinib ou un autre inhibiteur de la BTK ; les patients doivent avoir rechuté après ou être inéligibles ou refuser une greffe de cellules souches autologues
• BCL6+ DLBCL : les patients doivent avoir une maladie qui a rechuté et/ou est réfractaire à un traitement antérieur, qui doit avoir inclus une anthracycline, s'il n'est pas contre-indiqué ; les patients doivent avoir rechuté après ou être inéligibles ou refuser une greffe de cellules souches autologues
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL, sauf si elles sont dues à une atteinte de la moelle par un lymphome, auquel cas une numération plaquettaire >= 30 000/mcL sera utilisée
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est due au syndrome de Gilbert ou à une hémolyse, auquel cas = < 3,0 x LSN est autorisé
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine >= 50 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Potassium au-dessus de la limite inférieure institutionnelle de la normale (la supplémentation pour y répondre est autorisée)
• Magnésium au-dessus de la limite inférieure institutionnelle de la normale (la supplémentation pour y répondre est autorisée)

• Les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)+ sont éligibles pour l'essai à condition qu'ils répondent aux autres critères de l'étude en plus des critères suivants :

  • Cellules T CD4+ >= 250/mm^3
  • VIH sensible au traitement antirétroviral
  • Zidovudine non autorisée
  • Survie à long terme anticipée sur la seule base du VIH s'il n'y avait pas le lymphome
  • Aucune maladie concomitante définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) autre que le lymphome
• Les effets de l'AT13387 (onalespib) sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 4 mois après la fin de l'AT13387 (onalespib) administration ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration d'AT13387 (onalespib)
• Bien que les données pharmacocinétiques (PK) chez l'homme soient encore inconnues, le potentiel d'interaction médicamenteuse ne peut être exclu ; des études précliniques suggèrent que l'AT13387 (onalespib) est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), un inhibiteur modéré de la BCRP et de la P-gp, et un inhibiteur puissant de MATE 1/2-K ; les patients doivent être prêts à ne pas prendre de millepertuis ou de jus de pamplemousse pendant leur participation à cet essai et doivent éviter les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp et passer à des médicaments alternatifs lorsqu'ils sont disponibles
• Les patients positifs pour l'hépatite B sont éligibles ; un traitement prophylactique contre le virus de l'hépatite B (VHB) est recommandé, mais seulement s'il n'y a pas de virus circulant détectable
• Les patients atteints de lymphome transformé sont éligibles
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt ; les stéroïdes pour la palliation des symptômes sont autorisés, mais doivent être interrompus ou à des doses stables au moment de l'initiation du protocole thérapeutique
• Les patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ; tous les agents expérimentaux autres que l'ibrutinib doivent avoir été arrêtés au moins 4 semaines avant le début du traitement ; le traitement antérieur par ibrutinib doit avoir été interrompu au moins 2 semaines avant le début du traitement
• Les patients présentant des métastases leptoméningées ou cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres ; l'imagerie ou l'analyse du liquide céphalo-rachidien pour exclure l'implication du système nerveux central (SNC) n'est pas nécessaire, sauf en cas de suspicion clinique par l'investigateur traitant
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à AT13387 (onalespib)

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude

  • Il n'y aura pas d'exclusion de patients présentant une déficience visuelle ou des symptômes connus, y compris, sans s'y limiter, des flashs périphériques (photopsie), une vision floue ou double, des corps flottants, une distorsion et une obscurité des couleurs, des difficultés d'accommodation lumière/obscurité, une vision tunnel ou d'autres défauts de champ , halos, mouvement apparent d'objets stationnaires et perturbations complexes ; les patients subiront un examen ophtalmologique de base pour servir de point de comparaison et d'autres examens si nécessaire si des symptômes visuels se développent ; aucun résultat d'examen de la vue avant le traitement ou aucun symptôme oculaire n'a été associé à un risque accru de toxicité oculaire observé avec l'AT13387
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'AT13387 (onalespib) peut avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par AT13387 (onalespib), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AT13387 (onalespib)
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou les patients qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant le déroulement de l'étude
• Antécédents d'une autre tumeur maligne (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du cancer du col de l'utérus ou du sein in situ) à moins que la maladie n'ait pas été indemne depuis au moins trois ans ; les patients atteints d'un cancer de la prostate sont autorisés si l'antigène spécifique de la prostate (PSA) est inférieur à 1
• Les patients ne doivent pas recevoir d'immunisation avec un vaccin vivant atténué dans la semaine suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude
• Antécédents de non-observance des régimes médicaux
• QT corrigé constant (QTc) > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes selon la formule de Fridericia, sur 3 électrocardiogrammes (ECG) distincts
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, qu'il y ait ou non des symptômes d'insuffisance cardiaque