Фаза 2 исследования AT13387 (оналеспиб) при ALK+ ALCL, MCL и BCL-6+ DLBCL

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный, рецидивирующий/рефрактерный ALK+ ALCL (с ALK-позитивностью, определяемой с помощью иммуногистохимии и/или флуоресцентной гибридизации in situ [FISH]/цитогенетики из любой предыдущей биопсии), MCL или BCL6+ DLBCL (с BCL6-позитивностью, определяемой с помощью иммуногистохимии из любого предшествующая биопсия) и соответствуют следующим критериям:

• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, которое ранее не подвергалось облучению, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см) при обычной визуализации или >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ); если пациент ранее подвергался облучению, должны быть признаки прогрессирования с момента облучения.

  • Обратите внимание, что это исследование включает обязательную биопсию опухоли до лечения, во время цикла 1 и во время прогрессирования заболевания доступной опухоли; наличие доступной для биопсии опухоли не требуется для соответствия требованиям; мы ожидаем, что по крайней мере 80% пациентов будут иметь опухоль, доступную для этих биопсий, однако

• Предшествующая терапия

  • Обратите внимание, что период вымывания для предшествующих терапий не может быть сокращен.
  • Обратите внимание, что предшествующие терапии могут быть проведены в любое время в прошлом.
• ALK+ ALCL: пациенты должны иметь рецидив заболевания и/или резистентность к предшествующей терапии, которая должна включать полихимиотерапию, включающую антрациклин, если нет противопоказаний, и предшествующий брентуксимаб; предшествующая терапия кризотинибом или другим ингибитором ALK хотя и рекомендуется, но не является обязательной; у пациентов должен быть рецидив после аутологичной трансплантации стволовых клеток, или они не имеют права на нее, или отказываются от нее.
• MCL: пациенты должны иметь рецидив заболевания и/или резистентность к предшествующей терапии, которая должна включать полихимиотерапию и предшествующую терапию ибрутинибом или другим ингибитором BTK; у пациентов должен быть рецидив после аутологичной трансплантации стволовых клеток, или они не имеют права на нее, или отказываются от нее.
• BCL6+ DLBCL: пациенты должны иметь рецидив заболевания и/или резистентность к предшествующей терапии, которая должна включать антрациклины, если нет противопоказаний; у пациентов должен быть рецидив после аутологичной трансплантации стволовых клеток, или они не имеют права на нее, или отказываются от нее.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл, за исключением случаев поражения костного мозга лимфомой, в этом случае будет использоваться число тромбоцитов >= 30 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера или гемолизом, в этом случае допускается = < 3,0 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 x ВГН или клиренс креатинина > = 50 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Калий выше установленного нижнего предела нормы (добавка для удовлетворения этого разрешена)
• Магний выше институционального нижнего предела нормы (добавка для удовлетворения этого разрешена)

• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) + имеют право на участие в исследовании при условии, что они соответствуют другим критериям исследования в дополнение к следующему:

  • CD4+ Т-клетки >= 250/мм^3
  • ВИЧ чувствителен к антиретровирусной терапии
  • Зидовудин не разрешен
  • Долгосрочное выживание, ожидаемое только на основе ВИЧ, если бы не лимфома.
  • Отсутствие сопутствующих заболеваний, определяющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), кроме лимфомы.
• Воздействие AT13387 (оналеспиб) на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения AT13387. (оналеспиб) введение; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на протяжении всего участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения AT13387 (оналеспиб).
• Хотя данные о фармакокинетике (ФК) у людей до сих пор неизвестны, нельзя исключать возможность лекарственного взаимодействия; доклинические исследования предполагают, что AT13387 (оналеспиб) является субстратом P-гликопротеина (P-gp), умеренным ингибитором BCRP и P-gp и сильным ингибитором MATE 1/2-K; пациенты должны быть готовы не принимать зверобой или грейпфрутовый сок во время участия в этом испытании и должны избегать препаратов, которые являются сильными индукторами P-gp, и переходить на альтернативные препараты, когда они доступны
• Пациенты с положительным гепатитом B имеют право; рекомендуется профилактическая терапия вирусом гепатита В (ВГВ), но только в том случае, если циркулирующий вирус не обнаруживается
• Пациенты с трансформированной лимфомой имеют право
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого; стероиды для облегчения симптомов разрешены, но должны быть либо прекращены, либо на стабильных дозах во время начала протокольной терапии
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты; прием всех исследуемых препаратов, кроме ибрутиниба, должен быть прекращен не менее чем за 4 недели до начала лечения; предшествующая терапия ибрутинибом должна быть прекращена как минимум за 2 недели до начала терапии
• Пациенты с известными лептоменингеальными метастазами или метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений; визуализация или анализ спинномозговой жидкости для исключения поражения центральной нервной системы (ЦНС) не требуется, если только у лечащего исследователя нет клинических подозрений
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к AT13387 (оналеспиб)

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

  • Не будут исключены пациенты с известными нарушениями зрения или симптомами, включая, помимо прочего, периферические вспышки (фотопсию), нечеткость или двоение в глазах, мушки, искажение и затемнение цвета, трудности с аккомодацией к свету/темноте, туннельное зрение или другие полевые дефекты. , ореолы, видимое движение стационарных объектов и сложные возмущения; пациенты будут проходить базовое офтальмологическое обследование, чтобы служить точкой сравнения, и дополнительные обследования по мере необходимости в случае развития визуальных симптомов; никакие результаты обследования глаз перед лечением или глазные симптомы не были связаны с повышенным риском глазной токсичности, наблюдаемой с AT13387.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку AT13387 (оналеспиб) может оказывать тератогенное или абортивное действие; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери АТ13387 (оналеспиб), грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится АТ13387 (оналеспиб).
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии), или пациенты, которым может потребоваться серьезная операция во время лечения. ход исследования
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования (за исключением немеланомного рака кожи или рака шейки матки или молочной железы in situ), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум трех лет; больные раком предстательной железы допускаются, если уровень специфического антигена простаты (ПСА) менее 1
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированной живой вакциной в течение одной недели после включения в исследование или в течение периода исследования.
• История несоблюдения медицинских режимов
• Постоянный скорректированный интервал QT (QTc) > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин по формуле Фридериции на 3 отдельных электрокардиограммах (ЭКГ)
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, независимо от наличия симптомов сердечной недостаточности