Studio di fase 2 su AT13387 (Onalespib) in ALK+ ALCL, MCL e BCL-6+ DLBCL

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere ALCL ALK+ recidivante/refrattario confermato istologicamente (con positività per ALK definita mediante immunoistochimica e/o ibridazione in situ fluorescente [FISH]/citogenetica da qualsiasi precedente biopsia), MCL o BCL6+ DLBCL (con positività per BCL6 definita mediante immunoistochimica da qualsiasi precedente biopsia) e soddisfano i seguenti criteri:

• I pazienti devono avere una malattia misurabile che non sia stata precedentemente irradiata, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm) con imaging convenzionale o >= 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC); se il paziente è stato precedentemente irradiato, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione

  • Si prega di notare che questo studio include biopsie tumorali obbligatorie prima del trattamento, durante il ciclo 1 e al momento della progressione della malattia del tumore accessibile; avere un tumore accessibile per la biopsia non è richiesto per l'ammissibilità; tuttavia, ci aspettiamo che almeno l'80% dei pazienti abbia un tumore accessibile per queste biopsie

• Terapia precedente

  • Si prega di notare che il periodo di sospensione per terapie precedenti non può essere ridotto
  • Si prega di notare che le terapie precedenti possono essere di qualsiasi momento nel passato
• ALK+ ALCL: i pazienti devono avere una malattia recidivante e/o refrattaria alla precedente terapia, che deve aver incluso un regime chemioterapico multiagente comprendente un'antraciclina, se non controindicata, e precedente brentuximab; la precedente terapia con crizotinib o altri inibitori di ALK, sebbene raccomandata, non è obbligatoria; i pazienti devono avere una ricaduta in seguito o non essere idonei o rifiutare il trapianto autologo di cellule staminali
• MCL: i pazienti devono avere una malattia recidivante e/o refrattaria a una precedente terapia, che deve aver incluso un regime chemioterapico multiagente e una precedente terapia con ibrutinib o altri inibitori di BTK; i pazienti devono avere una ricaduta in seguito o non essere idonei o rifiutare il trapianto autologo di cellule staminali
• BCL6+ DLBCL: i pazienti devono avere una malattia recidivante e/o refrattaria alla precedente terapia, che deve aver incluso un'antraciclina, se non controindicata; i pazienti devono avere una ricaduta in seguito o non essere idonei o rifiutare il trapianto autologo di cellule staminali
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 75.000/mcL, a meno che non sia dovuto a coinvolgimento midollare da linfoma, nel qual caso verrà utilizzata una conta piastrinica >= 30.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia dovuto a sindrome di Gilbert o emolisi, nel qual caso è consentito =< 3,0 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3,0 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina >= 50 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Potassio al di sopra del limite inferiore istituzionale del normale (è consentita l'integrazione per soddisfare questo requisito)
• Magnesio al di sopra del limite inferiore istituzionale del normale (l'integrazione per soddisfare questo è consentita)

• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV)+ sono eleggibili per lo studio a condizione che soddisfino gli altri criteri dello studio oltre a quanto segue:

  • Linfociti T CD4+ >= 250/mm^3
  • HIV sensibile alla terapia antiretrovirale
  • Zidovudina non consentita
  • Sopravvivenza a lungo termine prevista solo sulla base dell'HIV se non fosse stato per il linfoma
  • Nessuna malattia concomitante che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) diversa dal linfoma
• Gli effetti di AT13387 (onalespib) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento di AT13387 (onalespib) somministrazione; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di AT13387 (onalespib)
• Sebbene i dati di farmacocinetica (PK) nell'uomo siano ancora sconosciuti, non si può escludere la potenziale interazione farmacologica; studi preclinici suggeriscono che AT13387 (onalespib) è un substrato della glicoproteina P (P-gp), un moderato inibitore di BCRP e P-gp e un forte inibitore di MATE 1/2-K; i pazienti devono essere disposti a non assumere erba di San Giovanni o succo di pompelmo durante la partecipazione a questo studio e devono evitare farmaci che sono forti induttori della P-gp e passare a farmaci alternativi quando disponibili
• I pazienti positivi all'epatite B sono idonei; la terapia profilattica contro il virus dell'epatite B (HBV) è raccomandata, ma solo se non è rilevabile alcun virus circolante
• I pazienti con linfoma trasformato sono ammissibili
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima; gli steroidi per la palliazione dei sintomi sono consentiti, ma devono essere interrotti o a dosi stabili al momento dell'inizio della terapia del protocollo
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali; tutti gli agenti sperimentali diversi da ibrutinib devono essere stati interrotti almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento; la precedente terapia con ibrutinib deve essere stata interrotta almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia
• I pazienti con metastasi leptomeningee o cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi; non è richiesta l'imaging o l'analisi del liquido spinale per escludere il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), a meno che non vi sia sospetto clinico da parte dello sperimentatore curante
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a AT13387 (onalespib)

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

  • Non saranno esclusi i pazienti con compromissione o sintomi visivi noti, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, lampi periferici (fotopsia), visione offuscata o doppia, corpi mobili, distorsione e opacità del colore, difficoltà di adattamento luce/buio, visione a tunnel o altri difetti del campo visivo , aloni, movimento apparente di oggetti fermi e disturbi complessi; i pazienti dovranno sottoporsi a un esame oftalmologico di base come punto di confronto e ulteriori esami se necessario in caso di sviluppo di sintomi visivi; nessun risultato dell'esame oculare pretrattamento o sintomi oculari è stato associato ad un aumentato rischio di tossicità oculare osservato con AT13387
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché AT13387 (onalespib) ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AT13387 (onalespib), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AT13387 (onalespib)
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che possono richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio
• Storia precedente di un altro tumore maligno (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del cancro cervicale o mammario in situ) a meno che non sia libero da malattia da almeno tre anni; i pazienti con cancro alla prostata sono ammessi se l'antigene prostatico specifico (PSA) è inferiore a 1
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccino vivo attenuato entro una settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio
• Storia di non conformità ai regimi medici
• QT corretto coerente (QTc) > 450 msec per gli uomini e > 470 msec per le donne secondo la formula di Fridericia, su 3 elettrocardiogrammi (ECG) separati
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%, indipendentemente dalla presenza o meno di sintomi di scompenso cardiaco