Estudio de fase 2 de AT13387 (Onalespib) en ALK+ ALCL, MCL y BCL-6+ DLBCL

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener ALCL ALK+ en recaída/refractario confirmado histológicamente (con ALK positivo definido por inmunohistoquímica y/o hibridación in situ con fluorescencia [FISH]/citogenética de cualquier biopsia previa), MCL o BCL6+ DLBCL (con BCL6 positivo definido por inmunohistoquímica de cualquier biopsia previa) y cumplir con los siguientes criterios:

• Los pacientes deben tener una enfermedad medible que no haya sido irradiada previamente, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm) con imágenes convencionales o >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral; si el paciente ha sido previamente irradiado, debe haber evidencia de progresión desde que la radiación

  • Tenga en cuenta que este ensayo incluye biopsias tumorales obligatorias antes del tratamiento, durante el ciclo 1 y en el momento de la progresión de la enfermedad del tumor accesible; no se requiere tener un tumor accesible para la biopsia para la elegibilidad; esperamos que al menos el 80% de los pacientes tengan tumor accesible para estas biopsias, sin embargo

• Terapia previa

  • Tenga en cuenta que el período de lavado para terapias anteriores no se puede acortar
  • Tenga en cuenta que las terapias anteriores pueden ser de cualquier momento en el pasado
• ALK+ ALCL: los pacientes deben tener una enfermedad que haya recaído o sea refractaria a la terapia anterior, que debe haber incluido un régimen de quimioterapia multifarmacológica que incluya una antraciclina, si no está contraindicado, y brentuximab previo; la terapia previa con crizotinib u otro inhibidor de ALK, si bien se recomienda, no es obligatoria; los pacientes deben haber recaído después o no ser elegibles para el trasplante autólogo de células madre o rechazarlo
• MCL: los pacientes deben tener una enfermedad que ha recaído o es refractaria a la terapia anterior, que debe haber incluido un régimen de quimioterapia multifarmacológica y una terapia previa con ibrutinib u otro inhibidor de BTK; los pacientes deben haber recaído después o no ser elegibles para el trasplante autólogo de células madre o rechazarlo
• BCL6+ DLBCL: los pacientes deben tener una enfermedad que ha recaído o es refractaria a la terapia previa, que debe haber incluido una antraciclina, si no está contraindicada; los pacientes deben haber recaído después o no ser elegibles para el trasplante autólogo de células madre o rechazarlo
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 75 000/mcL, a menos que se deba a afectación de la médula por linfoma, en cuyo caso se utilizará un recuento de plaquetas >= 30 000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN), a menos que se deba al síndrome de Gilbert o hemólisis, en cuyo caso se permite =< 3,0 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3,0 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Potasio por encima del límite inferior normal institucional (se permite la suplementación para cumplir con esto)
• Magnesio por encima del límite inferior normal institucional (se permite la suplementación para cumplir con esto)

• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)+ son elegibles para el ensayo siempre que cumplan con los otros criterios del estudio además de los siguientes:

  • Células T CD4+ >= 250/mm^3
  • VIH sensible a la terapia antirretroviral
  • Zidovudina no permitida
  • Supervivencia a largo plazo anticipada sobre la base del VIH solo si no fuera por el linfoma
  • Sin enfermedad definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) concurrente aparte del linfoma
• Se desconocen los efectos de AT13387 (onalespib) en el feto humano en desarrollo; por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 4 meses posteriores a la finalización de AT13387 (onalespib) administración; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de AT13387 (onalespib)
• Aunque aún se desconocen los datos farmacocinéticos (PK) en humanos, no se puede descartar la posibilidad de una interacción farmacológica; los estudios preclínicos sugieren que AT13387 (onalespib) es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp), un inhibidor moderado de BCRP y P-gp y un inhibidor potente de MATE 1/2-K; los pacientes deben estar dispuestos a no tomar hierba de San Juan o jugo de toronja mientras participan en este ensayo y deben evitar los medicamentos que son inductores potentes de la gp-P y cambiar a medicamentos alternativos cuando estén disponibles
• Los pacientes positivos para hepatitis B son elegibles; Se recomienda la terapia profiláctica del virus de la hepatitis B (VHB), pero solo si no hay virus circulante detectable.
• Los pacientes con linfoma transformado son elegibles
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes; los esteroides para paliar los síntomas están permitidos, pero deben suspenderse o administrarse en dosis estables al momento de iniciar la terapia del protocolo
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación; todos los agentes en investigación que no sean ibrutinib deben haber sido descontinuados al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento; la terapia previa con ibrutinib debe haberse interrumpido al menos 2 semanas antes de comenzar la terapia
• Los pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo; No se requieren imágenes o análisis de líquido cefalorraquídeo para excluir la participación del sistema nervioso central (SNC), a menos que exista una sospecha clínica por parte del investigador tratante.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AT13387 (onalespib)

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

  • No habrá exclusión de pacientes con discapacidad visual o síntomas conocidos, incluidos, entre otros, destellos periféricos (fotopsia), visión borrosa o doble, moscas volantes, distorsión y oscurecimiento del color, dificultades con la adaptación a la luz/oscuridad, visión de túnel u otros defectos de campo. , halos, movimiento aparente de objetos estacionarios y perturbaciones complejas; los pacientes tendrán un examen oftalmológico de referencia para que sirva como punto de comparación y exámenes adicionales según sea necesario en caso de que se presenten síntomas visuales; ningún hallazgo del examen ocular previo al tratamiento o síntomas oculares se han asociado con un mayor riesgo de toxicidad ocular observado con AT13387
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AT13387 (onalespib) tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AT13387 (onalespib), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AT13387 (onalespib)
• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática importante dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como que requiera anestesia general) o pacientes que puedan requerir una cirugía mayor durante el curso del estudio
• Historia previa de otra neoplasia maligna (excepto cáncer de piel no melanoma o cáncer cervical o de mama in situ) a menos que esté libre de enfermedad durante al menos tres años; los pacientes con cáncer de próstata están permitidos si el antígeno prostático específico (PSA) es inferior a 1
• Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de la semana previa al ingreso al estudio o durante el período del estudio.
• Historial de incumplimiento de los regímenes médicos
• QT corregido consistente (QTc) > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres mediante la fórmula de Fridericia, en 3 electrocardiogramas (ECG) separados
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%, independientemente de que haya síntomas de insuficiencia cardíaca