Estudo de Fase 2 de AT13387 (Onalespib) em ALK+ ALCL, MCL e BCL-6+ DLBCL

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter ALK+ ALCL recidivante/refratário confirmado histologicamente (com positividade ALK definida por imunohistoquímica e/ou hibridização in situ fluorescente [FISH]/citogenética de qualquer biópsia anterior), MCL ou BCL6+ DLBCL (com positividade BCL6 definida por imunohistoquímica de qualquer biópsia prévia) e atender aos seguintes critérios:

• Os pacientes devem ter doença mensurável que não tenha sido previamente irradiada, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm) com imagem convencional ou >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral; se o paciente já foi irradiado anteriormente, deve haver evidência de progressão desde que a radiação

  • Observe que este estudo inclui biópsias tumorais obrigatórias antes do tratamento, durante o ciclo 1 e no momento da progressão da doença do tumor acessível; não é necessário ter tumor acessível para biópsia para elegibilidade; esperamos que pelo menos 80% dos pacientes tenham tumor acessível para essas biópsias, porém

• Terapia prévia

  • Observe que o período de washout para terapias anteriores não pode ser encurtado
  • Por favor, note que as terapias anteriores podem ser de qualquer momento no passado
• ALK+ ALCL: os pacientes devem ter doença recidivante e ou refratária à terapia anterior, que deve ter incluído um esquema quimioterápico multiagente incluindo antraciclina, se não contraindicada, e brentuximabe prévio; tratamento prévio com crizotinibe ou outro inibidor de ALK, embora recomendado, não é obrigatório; os pacientes devem ter recaído após ou ser inelegíveis para, ou recusar, transplante autólogo de células-tronco
• MCL: os pacientes devem ter doença recidivante e/ou refratária à terapia anterior, que deve ter incluído um regime quimioterápico multiagente e terapia prévia com ibrutinibe ou outro inibidor de BTK; os pacientes devem ter recaído após ou ser inelegíveis para, ou recusar, transplante autólogo de células-tronco
• BCL6+ DLBCL: os pacientes devem ter doença recidivante e ou refratária à terapia anterior, que deve ter incluído uma antraciclina, se não contraindicada; os pacientes devem ter recaído após ou ser inelegíveis para, ou recusar, transplante autólogo de células-tronco
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL, exceto devido ao envolvimento da medula por linfoma, caso em que uma contagem de plaquetas >= 30.000/mcL será usada
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto devido à síndrome de Gilbert ou hemólise, caso em que =< 3,0 x LSN é permitido
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 x limite superior institucional do normal
• Creatinina =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Potássio acima do limite inferior institucional do normal (suplementação para atender a isso é permitida)
• Magnésio acima do limite inferior institucional do normal (suplementação para atender a isso é permitida)

• Os pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV)+ são elegíveis para o estudo, desde que atendam aos outros critérios do estudo, além do seguinte:

  • Células T CD4+ >= 250/mm^3
  • HIV sensível à terapia antirretroviral
  • Zidovudina não permitida
  • Sobrevida a longo prazo antecipada com base apenas no HIV, não fosse o linfoma
  • Nenhuma doença concomitante definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) além do linfoma
• Os efeitos de AT13387 (onalespib) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 4 meses após a conclusão do AT13387 (onalespib) administração; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de AT13387 (onalespib)
• Embora os dados farmacocinéticos (PK) em humanos ainda sejam desconhecidos, o potencial para interação medicamentosa não pode ser descartado; estudos pré-clínicos sugerem que AT13387 (onalespib) é um substrato da P-glicoproteína (P-gp), um moderado inibidor de BCRP e P-gp, e um forte inibidor de MATE 1/2-K; os pacientes devem estar dispostos a não tomar erva de São João ou suco de toranja durante a participação neste estudo e devem evitar medicamentos que são fortes indutores de P-gp e mudar para medicamentos alternativos quando disponíveis
• Pacientes positivos para hepatite B são elegíveis; terapia profilática do vírus da hepatite B (HBV) é recomendada, mas somente se não houver vírus circulante detectável
• Pacientes com linfoma transformado são elegíveis
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes; esteróides para paliação de sintomas são permitidos, mas devem ser descontinuados ou em doses estáveis ​​no momento do início da terapia de protocolo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental; todos os agentes em investigação que não sejam ibrutinibe devem ter sido descontinuados pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento; a terapia anterior com ibrutinibe deve ter sido descontinuada pelo menos 2 semanas antes do início da terapia
• Pacientes com metástases leptomeníngeas ou cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos; imagem ou análise do líquido espinhal para excluir o envolvimento do sistema nervoso central (SNC) não é necessária, a menos que haja suspeita clínica pelo investigador do tratamento
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AT13387 (onalespib)

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

  • Não haverá exclusão de pacientes com deficiência ou sintomas visuais conhecidos, incluindo, entre outros, flashes periféricos (fotopsia), visão turva ou dupla, moscas volantes, distorção de cores e escurecimento, dificuldades com acomodação claro/escuro, visão em túnel ou outros defeitos de campo , halos, movimento aparente de objetos estacionários e distúrbios complexos; os pacientes farão um exame oftalmológico inicial para servir como ponto de comparação e exames adicionais, conforme necessário, caso surjam sintomas visuais; nenhum exame oftalmológico pré-tratamento ou sintomas oculares foram associados a um risco aumentado de toxicidade ocular observado com AT13387
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque AT13387 (onalespib) tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AT13387 (onalespib), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AT13387 (onalespib)
• Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o curso do estudo
• História prévia de outra malignidade (exceto câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ou de mama in situ), a menos que livre de doença por pelo menos três anos; pacientes com câncer de próstata são permitidos se o antígeno específico da próstata (PSA) for menor que 1
• Os pacientes não devem receber imunização com vacina viva atenuada dentro de uma semana após a entrada no estudo ou durante o período do estudo
• Histórico de descumprimento de regimes médicos
• QT consistentemente corrigido (QTc) > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres pela fórmula de Fridericia, em 3 eletrocardiogramas (ECGs) separados
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, independentemente de haver ou não sintomas de insuficiência cardíaca