Fase 2-studie av AT13387 (Onalespib) i ALK+ ALCL, MCL og BCL-6+ DLBCL

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet, residiverende/refraktær ALK+ ALCL (med ALK-positivitet definert av immunhistokjemi og/eller fluorescens in situ hybridisering [FISH]/cytogenetikk fra en hvilken som helst tidligere biopsi), MCL eller BCL6+ DLBCL (med BCL6-positivitet definert av enhver immunhistokjemi tidligere biopsi) og oppfyller følgende kriterier:

• Pasienter må ha målbar sykdom som ikke tidligere har blitt bestrålt, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm (>= 2 cm) med konvensjonell bildebehandling eller >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning; dersom pasienten tidligere har blitt bestrålt, må det være tegn på progresjon siden strålingen

  • Vær oppmerksom på at denne studien inkluderer obligatoriske tumorbiopsier forbehandling, under syklus 1 og på tidspunktet for sykdomsprogresjon av tilgjengelig tumor; å ha tilgjengelig svulst for biopsi er ikke nødvendig for kvalifisering; Vi forventer imidlertid at minst 80 % av pasientene vil ha tilgjengelig svulst for disse biopsiene

• Tidligere terapi

  • Vær oppmerksom på at utvaskingsperioden for tidligere behandlinger ikke kan forkortes
  • Vær oppmerksom på at tidligere terapier kan være fra når som helst i fortiden
• ALK+ ALCL: pasienter må ha sykdom som har fått tilbakefall og eller er refraktær overfor tidligere behandling, som må ha inkludert et multiagent kjemoterapiregime inkludert et antracyklin, hvis ikke kontraindisert, og tidligere brentuximab; tidligere behandling med crizotinib eller annen ALK-hemmer, selv om det er anbefalt, er ikke obligatorisk; Pasienter må ha fått tilbakefall etter eller ikke være kvalifisert for, eller nekte, autolog stamcelletransplantasjon
• MCL: pasienter må ha sykdom som har residivert og eller er refraktær overfor tidligere behandling, som må ha inkludert et multiagent kjemoterapiregime og tidligere behandling med ibrutinib eller annen BTK-hemmer; Pasienter må ha fått tilbakefall etter eller ikke være kvalifisert for, eller nekte, autolog stamcelletransplantasjon
• BCL6+ DLBCL: pasienter må ha sykdom som har fått tilbakefall og eller er refraktær overfor tidligere behandling, som må ha inkludert et antracyklin, hvis ikke kontraindisert; Pasienter må ha fått tilbakefall etter eller ikke være kvalifisert for, eller nekte, autolog stamcelletransplantasjon
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater >= 75 000/mcL, med mindre på grunn av marginvolvering av lymfom, i hvilket tilfelle et blodplatetall på >= 30 000/mcL vil bli brukt
• Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN), med mindre det skyldes Gilberts syndrom eller hemolyse, i så fall er =< 3,0 x ULN tillatt
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin =< 1,5 x ULN eller en kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Kalium over den institusjonelle nedre normalgrensen (tilskudd for å møte dette er tillatt)
• Magnesium over den institusjonelle nedre normalgrensen (tilskudd for å møte dette er tillatt)

• Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV)+ er kvalifisert for studien forutsatt at de oppfyller de andre studiekriteriene i tillegg til følgende:

  • CD4+ T-celler >= 250/mm^3
  • HIV-sensitiv for antiretroviral terapi
  • Zidovudin ikke tillatt
  • Langsiktig overlevelse forventet på grunnlag av HIV alene var det ikke for lymfomet
  • Ingen samtidig ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende sykdom annet enn lymfom
• Effekten av AT13387 (onalespib) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 4 måneder etter fullføring av AT13387 (onalespib) administrering; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av AT13387 (onalespib)
• Selv om farmakokinetiske (PK) data hos mennesker fortsatt er ukjente, kan potensialet for legemiddelinteraksjoner ikke utelukkes; prekliniske studier tyder på at AT13387 (onalespib) er et substrat for P-glykoprotein (P-gp), en moderat hemmer av BCRP og P-gp, og en sterk hemmer av MATE 1/2-K; Pasienter må være villige til ikke å ta johannesurt eller grapefruktjuice mens de deltar i denne studien og bør unngå legemidler som er sterke indusere av P-gp, og bytte til alternative legemidler når tilgjengelig
• Hepatitt B-positive pasienter er kvalifisert; profylaktisk hepatitt B-virus (HBV) behandling anbefales, men bare hvis det ikke er påviselig sirkulerende virus
• Transformerte lymfompasienter er kvalifisert
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere; steroider for symptomlindring er tillatt, men må enten seponeres eller på stabile doser på tidspunktet for oppstart av protokollbehandling
• Pasienter som mottar andre undersøkelsesmidler; alle andre undersøkelsesmidler enn ibrutinib må ha blitt seponert minst 4 uker før behandlingsstart; tidligere behandling med ibrutinib må ha vært seponert minst 2 uker før behandlingsstart
• Pasienter med kjente leptomeningeale eller hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger; bildediagnostikk eller spinalvæskeanalyse for å utelukke involvering av sentralnervesystemet (CNS) er ikke nødvendig, med mindre det er klinisk mistanke fra den behandlende etterforskeren
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AT13387 (onalespib)

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav

  • Det vil ikke være noen ekskludering av pasienter med kjent synshemming eller symptomer, inkludert ikke begrenset til perifere blitser (fotopsi), tåkesyn eller dobbeltsyn, flytere, fargeforvrengning og dunkelhet, problemer med lys/mørke akkommodasjon, tunnelsyn eller andre feltdefekter , glorier, tilsynelatende bevegelser av stasjonære objekter og komplekse forstyrrelser; pasienter vil ha en basislinje for oftalmologisk undersøkelse for å tjene som et sammenligningspunkt og ytterligere undersøkelser etter behov dersom visuelle symptomer utvikles; ingen funn av øyeundersøkelser før behandling eller øyesymptomer har vært assosiert med økt risiko for okulær toksisitet sett med AT13387
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi AT13387 (onalespib) har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med AT13387 (onalespib), bør amming avbrytes hvis mor behandles med AT13387 (onalespib)
• Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som å kreve generell anestesi) eller pasienter som kan trenge større operasjoner under studieløpet
• Tidligere historie med annen malignitet (unntatt hudkreft uten melanom eller in situ livmorhalskreft eller brystkreft) med mindre sykdommen er fri i minst tre år; Pasienter med prostatakreft er tillatt hvis prostataspesifikt antigen (PSA) er mindre enn 1
• Pasienter bør ikke få immunisering med svekket levende vaksine innen én uke etter påbegynt av studien eller i løpet av studieperioden
• Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer
• Konsekvent korrigert QT (QTc) > 450 ms for menn og > 470 ms for kvinner etter Fridericia-formelen, på 3 separate elektrokardiogrammer (EKG)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %, uavhengig av om det er symptomer på hjertesvikt