Fase 2 undersøgelse af AT13387 (Onalespib) i ALK+ ALCL, MCL og BCL-6+ DLBCL

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet, recidiverende/refraktær ALK+ ALCL (med ALK-positivitet defineret af immunhistokemi og/eller fluorescens in situ hybridisering [FISH]/cytogenetik fra enhver tidligere biopsi), MCL eller BCL6+ DLBCL (med BCL6-positivitet defineret af enhver immunhistokemi forudgående biopsi) og opfylder følgende kriterier:

• Patienter skal have målbar sygdom, der ikke tidligere er blevet bestrålet, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm) med konventionel billeddannelse eller >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning; hvis patienten tidligere er blevet bestrålet, skal der være tegn på progression siden strålingen

  • Bemærk venligst, at dette forsøg inkluderer obligatoriske tumorbiopsier forud for behandling, under cyklus 1 og på tidspunktet for sygdomsprogression af tilgængelig tumor; at have tilgængelig tumor til biopsi er ikke påkrævet for at være berettiget; Vi forventer dog, at mindst 80 % af patienterne vil have en tilgængelig tumor til disse biopsier

• Forudgående terapi

  • Bemærk venligst, at udvaskningsperioden for tidligere behandlinger ikke kan forkortes
  • Bemærk venligst, at tidligere behandlinger kan være fra et hvilket som helst tidspunkt i fortiden
• ALK+ ALCL: patienter skal have en sygdom, der er recidiveret og eller er refraktær over for tidligere behandling, som skal have inkluderet et multiagens kemoterapiregime inklusive et antracyklin, hvis det ikke er kontraindiceret, og tidligere brentuximab; forudgående behandling med crizotinib eller anden ALK-hæmmer, selvom den anbefales, er ikke obligatorisk; patienter skal have fået tilbagefald efter eller være ude af stand til eller nægte autolog stamcelletransplantation
• MCL: patienter skal have en sygdom, der er recidiveret og eller er refraktær over for tidligere behandling, som skal have omfattet et multiagent kemoterapiregime og tidligere ibrutinib- eller anden BTK-hæmmerbehandling; patienter skal have fået tilbagefald efter eller være ude af stand til eller nægte autolog stamcelletransplantation
• BCL6+ DLBCL: patienter skal have en sygdom, der er recidiverende og eller er refraktær over for tidligere behandling, som skal have inkluderet et antracyklin, hvis det ikke er kontraindiceret; patienter skal have fået tilbagefald efter eller være ude af stand til eller nægte autolog stamcelletransplantation
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Blodplader >= 75.000/mcL, medmindre det skyldes marvpåvirkning af lymfom, i hvilket tilfælde et trombocyttal på >= 30.000/mcL vil blive brugt
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom eller hæmolyse, i hvilket tilfælde =< 3,0 x ULN er tilladt
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 x ULN eller en kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Kalium over den institutionelle nedre grænse for normal (tilskud for at opfylde dette er tilladt)
• Magnesium over den institutionelle nedre normalgrænse (tilskud for at opfylde dette er tilladt)

• Patienter med human immundefektvirus (HIV)+ er kvalificerede til forsøget, forudsat at de opfylder de andre undersøgelseskriterier ud over følgende:

  • CD4+ T-celler >= 250/mm^3
  • HIV-følsom over for antiretroviral behandling
  • Zidovudin ikke tilladt
  • Langtidsoverlevelse forventet på basis af HIV alene, hvis det ikke var for lymfomet
  • Ingen samtidig erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende sygdom udover lymfomet
• Virkningerne af AT13387 (onalespib) på det menneskelige foster under udvikling er ukendte; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 4 måneder efter afslutningen af ​​AT13387 (onalespib) administration; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der behandles eller er tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af AT13387 (onalespib) administration
• Selvom de farmakokinetiske (PK) data hos mennesker stadig er ukendte, kan potentialet for lægemiddelinteraktion ikke udelukkes; prækliniske undersøgelser tyder på, at AT13387 (onalespib) er et substrat for P-glycoprotein (P-gp), en moderat hæmmer af BCRP og P-gp og en stærk hæmmer af MATE 1/2-K; patienter skal være villige til ikke at tage perikon eller grapefrugtjuice, mens de deltager i dette forsøg og bør undgå lægemidler, der er stærke inducere af P-gp, og skifte til alternative lægemidler, når de er tilgængelige
• Hepatitis B-positive patienter er kvalificerede; profylaktisk hepatitis B-virus (HBV) behandling anbefales, men kun hvis der ikke er sporbar cirkulerende virus
• Transformeret lymfompatienter er berettigede
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere; steroider til symptomlindring er tilladt, men skal enten seponeres eller på stabile doser på tidspunktet for påbegyndelse af protokolbehandling
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler; alle andre forsøgsmidler end ibrutinib skal være seponeret mindst 4 uger før påbegyndelse af behandling; tidligere behandling med ibrutinib skal være seponeret mindst 2 uger før påbegyndelse af behandlingen
• Patienter med kendte leptomeningeale eller hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger; billeddiagnostik eller spinalvæskeanalyse for at udelukke involvering af centralnervesystemet (CNS) er ikke påkrævet, medmindre der er klinisk mistanke fra den behandlende investigator
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AT13387 (onalespib)

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

  • Der vil ikke være nogen udelukkelse af patienter med kendt synsnedsættelse eller symptomer, herunder ikke begrænset til perifere glimt (fotopsi), sløret eller dobbeltsyn, flydere, farveforvrængning og dunkelhed, vanskeligheder med lys/mørke indkvartering, tunnelsyn eller andre feltdefekter , glorier, tilsyneladende bevægelse af stationære genstande og komplekse forstyrrelser; patienter vil have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at tjene som et sammenligningspunkt og yderligere undersøgelser efter behov, hvis visuelle symptomer udvikler sig; ingen øjenundersøgelser før behandling eller øjensymptomer er blevet forbundet med en øget risiko for okulær toksicitet set med AT13387
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AT13387 (onalespib) har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AT13387 (onalespib), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med AT13387 (onalespib)
• Patienter, som har fået foretaget en større operation eller en betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter påbegyndelse af forsøgslægemidlet, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi) eller patienter, der kan kræve større operation under studiets forløb
• Tidligere anamnese med en anden malignitet (undtagen ikke-melanom hudkræft eller in situ livmoderhalskræft eller brystkræft), medmindre sygdomsfri i mindst tre år; Patienter med prostatacancer er tilladt, hvis prostataspecifikt antigen (PSA) er mindre end 1
• Patienter bør ikke modtage immunisering med svækket levende vaccine inden for en uge efter påbegyndelse af undersøgelsen eller i undersøgelsesperioden
• Anamnese med manglende overholdelse af medicinske regimer
• Konsekvent korrigeret QT (QTc) > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder ved Fridericia-formlen på 3 separate elektrokardiogrammer (EKG'er)
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, uanset om der er symptomer på hjertesvigt