AT13387 (Onalespib) 在 ALK+ ALCL、MCL 和 BCL-6+ DLBCL 中的 2 期研究

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的复发/难治性 ALK+ ALCL（ALK 阳性由免疫组织化学和/或荧光原位杂交 [FISH]/任何先前活检的细胞遗传学定义）、MCL 或 BCL6+ DLBCL（BCL6 阳性由任何先前活检的免疫组织化学定义）之前的活检）并满足以下标准：

• 患者必须患有之前未受过照射的可测量疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴记录）>= 20毫米（>= 2 厘米），使用常规成像或 >= 10 毫米，使用螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描；如果患者以前接受过辐射，则必须有自辐射后进展的证据

  • 请注意，该试验包括治疗前、第 1 周期和可及肿瘤疾病进展时的强制性肿瘤活检；资格不需要有可接近的肿瘤进行活检；我们预计至少 80% 的患者的肿瘤可用于这些活检，但是

• 既往治疗

  • 请注意，不能缩短先前治疗的清除期
  • 请注意，之前的治疗可以来自过去的任何时间
• ALK+ ALCL：患者必须患有已复发和/或先前治疗难治的疾病，该治疗必须包括多药化疗方案，包括蒽环类药物（如果没有禁忌症）和先前的 brentuximab；既往克唑替尼或其他 ALK 抑制剂治疗虽然是推荐的，但不是强制性的；患者必须在自体干细胞移植后复发或不符合条件或拒绝自体干细胞移植
• MCL：患者必须患有复发的疾病或对先前的治疗难以治疗，其中必须包括多药化疗方案和先前的依鲁替尼或其他 BTK 抑制剂治疗；患者必须在自体干细胞移植后复发或不符合条件或拒绝自体干细胞移植
• BCL6+ DLBCL：患者必须患有复发和/或对既往治疗难治的疾病，如果没有禁忌症，则必须包括蒽环类药物；患者必须在自体干细胞移植后复发或不符合条件或拒绝自体干细胞移植
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 预期寿命大于3个月
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL，除非由于淋巴瘤累及骨髓，在这种情况下将使用 >= 30,000/mcL 的血小板计数
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)，除非由于吉尔伯特综合征或溶血，在这种情况下 =< 3.0 x ULN 是允许的
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3.0 x 机构正常上限
• 肌酐 =< 1.5 x ULN 或肌酐清除率 >= 50 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 钾高于正常的制度下限（允许补充以满足这一点）
• 高于机构正常下限的镁（允许补充以满足此要求）

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV)+ 患者有资格参加试验，前提是他们除满足以下条件外还满足其他研究标准：

  • CD4+ T 细胞 >= 250/mm^3
  • HIV对抗逆转录病毒疗法敏感
  • 齐多夫定不允许
  • 如果不是淋巴瘤，仅基于 HIV 可预期长期生存
  • 除淋巴瘤外，没有并发获得性免疫缺陷综合征（AIDS）定义的疾病
• AT13387 (onalespib) 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前、研究参与期间以及 AT13387 完成后的 4 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲） (onalespib) 管理；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 AT13387 (onalespib) 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施
• 尽管人体的药代动力学 (PK) 数据仍然未知，但不能排除药物相互作用的可能性；临床前研究表明，AT13387 (onalespib) 是 P-糖蛋白 (P-gp) 的底物，是 BCRP 和 P-gp 的中度抑制剂，也是 MATE 1/2-K 的强抑制剂；患者必须愿意在参与该试验时不服用圣约翰草或葡萄柚汁，并且应避免使用强诱导 P-gp 的药物，并在可用时改用替代药物
• 乙型肝炎阳性患者符合条件；建议进行预防性乙型肝炎病毒 (HBV) 治疗，但前提是未检测到循环病毒
• 转化淋巴瘤患者符合条件
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化学疗法或放射疗法的患者，或因 4 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者；允许使用用于缓解症状的类固醇，但必须在方案治疗开始时停药或使用稳定剂量
• 正在接受任何其他研究药物的患者；除伊布替尼以外的所有研究药物必须在开始治疗前至少 4 周停药；之前的依鲁替尼治疗必须在开始治疗前至少 2 周停止
• 已知有软脑膜或脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估；不需要影像学或脊髓液分析来排除中枢神经系统 (CNS) 受累，除非治疗研究者有临床怀疑
• 归因于与 AT13387 (onalespib) 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况

  • 不排除有已知视力障碍或症状的患者，包括但不限于周边闪光（闪光）、视力模糊或复视、飞蚊症、颜色失真和暗淡、光/暗调节困难、隧道视力或其他视野缺陷、光晕、静止物体的明显运动和复杂的扰动；患者将进行基线眼科检查作为比较点，如果出现视觉症状，则根据需要进行进一步检查；没有治疗前眼科检查结果或眼部症状与 AT13387 眼部毒性风险增加相关
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 AT13387 (onalespib) 具有潜在的致畸或流产作用；由于母亲接受 AT13387 (onalespib) 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 AT13387 (onalespib) 治疗，则应停止母乳喂养
• 研究药物开始后 4 周内进行过大手术或重大外伤的患者、未从任何大手术的副作用（定义为需要全身麻醉）中恢复的患者或可能需要在研究期间进行大手术的患者学习课程
• 除非至少三年无病，否则有另一种恶性肿瘤的病史（非黑色素瘤皮肤癌或原位宫颈癌或乳腺癌除外）；如果前列腺特异性抗原 (PSA) 小于 1，则允许患有前列腺癌的患者
• 患者不应在进入研究后一周内或研究期间接受减毒活疫苗免疫接种
• 不遵守医疗方案的历史
• 根据 Fridericia 公式，在 3 个独立的心电图 (ECG) 上，一致的校正 QT (QTc) 男性 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒
• 左心室射血分数（LVEF）<50%，无论是否有心力衰竭症状