Phase-2-Studie mit AT13387 (Onalespib) bei ALK+ ALCL, MCL und BCL-6+ DLBCL

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen histologisch bestätigtes, rezidiviertes/refraktäres ALK+ ALCL (mit ALK-Positivität definiert durch Immunhistochemie und/oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]/Zytogenetik aus einer früheren Biopsie), MCL oder BCL6+ DLBCL (mit BCL6-Positivität definiert durch Immunhistochemie aus einer beliebigen vorherige Biopsie) und die folgenden Kriterien erfüllen:

• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 genau gemessen werden kann mm (>= 2 cm) bei konventioneller Bildgebung oder >= 10 mm bei Spiral-Computertomographie (CT); wenn der Patient zuvor bestrahlt wurde, muss eine Progression seit der Bestrahlung nachgewiesen werden

  • Bitte beachten Sie, dass diese Studie obligatorische Tumorbiopsien vor der Behandlung, während Zyklus 1 und zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression des zugänglichen Tumors umfasst; ein zugänglicher Tumor für eine Biopsie ist für die Eignung nicht erforderlich; Wir gehen jedoch davon aus, dass mindestens 80 % der Patienten für diese Biopsien einen zugänglichen Tumor haben werden

• Vorherige Therapie

  • Bitte beachten Sie, dass die Auswaschphase für vorangegangene Therapien nicht verkürzt werden kann
  • Bitte beachten Sie, dass vorangegangene Therapien jederzeit in der Vergangenheit liegen können
• ALK+ ALCL: Die Patienten müssen einen Rückfall erlitten haben und/oder refraktär gegenüber einer vorherigen Therapie sein, die eine Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen einschließlich Anthrazyklin, falls nicht kontraindiziert, und vorheriges Brentuximab umfasst haben muss; vorherige Therapie mit Crizotinib oder einem anderen ALK-Hemmer ist zwar empfohlen, aber nicht zwingend erforderlich; Patienten müssen nach einer autologen Stammzelltransplantation einen Rückfall erlitten haben oder für eine autologe Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen oder diese ablehnen
• MCL: Die Patienten müssen eine Krankheit haben, die rezidiviert ist und/oder gegenüber einer vorherigen Therapie refraktär ist, die ein Chemotherapie-Schema mit mehreren Wirkstoffen und eine vorherige Behandlung mit Ibrutinib oder einem anderen BTK-Hemmer umfasst haben muss; Patienten müssen nach einer autologen Stammzelltransplantation einen Rückfall erlitten haben oder für eine autologe Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen oder diese ablehnen
• BCL6+ DLBCL: Die Patienten müssen eine Krankheit haben, die rezidiviert ist und/oder gegenüber einer vorherigen Therapie refraktär ist, die ein Anthrazyklin enthalten muss, falls nicht kontraindiziert; Patienten müssen nach einer autologen Stammzelltransplantation einen Rückfall erlitten haben oder für eine autologe Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen oder diese ablehnen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
• Thrombozyten >= 75.000/μl, außer aufgrund einer Knochenmarksbeteiligung durch ein Lymphom, in diesem Fall wird eine Thrombozytenzahl von >= 30.000/μl verwendet
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer aufgrund von Gilbert-Syndrom oder Hämolyse, in diesem Fall ist = < 3,0 x ULN zulässig
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin = < 1,5 x ULN oder eine Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Kalium über der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (Ergänzung zur Erfüllung dieser Grenze ist zulässig)
• Magnesium über der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (Ergänzung zur Erfüllung dieser Grenze ist zulässig)

• Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)+ sind für die Studie geeignet, sofern sie die anderen Studienkriterien zusätzlich zu den folgenden erfüllen:

  • CD4+ T-Zellen >= 250/mm^3
  • HIV-empfindlich gegenüber antiretroviraler Therapie
  • Zidovudin nicht erlaubt
  • Langfristiges Überleben wird allein auf der Grundlage von HIV erwartet, wäre da nicht das Lymphom
  • Keine gleichzeitige Krankheit, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definiert, außer dem Lymphom
• Die Auswirkungen von AT13387 (Onalespib) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach Abschluss von AT13387 einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen (Onalespib)-Verabreichung; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von AT13387 (Onalespib) eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Obwohl die pharmakokinetischen (PK) Daten beim Menschen noch unbekannt sind, kann die Möglichkeit einer Arzneimittelwechselwirkung nicht ausgeschlossen werden; präklinische Studien deuten darauf hin, dass AT13387 (Onalespib) ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp), ein mäßiger Inhibitor von BCRP und P-gp und ein starker Inhibitor von MATE 1/2-K ist; Die Patienten müssen bereit sein, während der Teilnahme an dieser Studie kein Johanniskraut oder Grapefruitsaft einzunehmen, und sollten Medikamente vermeiden, die starke Induktoren von P-gp sind, und auf alternative Medikamente umsteigen, wenn verfügbar
• Hepatitis-B-positive Patienten sind geeignet; Eine prophylaktische Therapie mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) wird empfohlen, jedoch nur, wenn kein zirkulierendes Virus nachweisbar ist
• Transformierte Lymphompatienten sind geeignet
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind; Steroide zur Symptomlinderung sind erlaubt, müssen jedoch zum Zeitpunkt der Einleitung der Protokolltherapie entweder abgesetzt oder in stabiler Dosis verabreicht werden
• Patienten, die andere Prüfsubstanzen erhalten; alle Prüfpräparate außer Ibrutinib müssen mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung abgesetzt worden sein; eine vorangegangene Ibrutinib-Therapie muss mindestens 2 Wochen vor Therapiebeginn abgesetzt worden sein
• Patienten mit bekannten leptomeningealen Metastasen oder Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde; Eine Bildgebung oder Analyse der Rückenmarksflüssigkeit zum Ausschluss einer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) ist nicht erforderlich, es sei denn, der behandelnde Prüfarzt hat einen klinischen Verdacht
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AT13387 (Onalespib) zurückzuführen sind

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

  • Es erfolgt kein Ausschluss von Patienten mit bekannter Sehbehinderung oder Symptomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf periphere Blitze (Photopsie), verschwommenes oder doppeltes Sehen, Floater, Farbverzerrung und Trübung, Schwierigkeiten mit der Hell/Dunkel-Akkommodation, Tunnelblick oder anderen Gesichtsfelddefekten , Lichthöfe, scheinbare Bewegung stationärer Objekte und komplexe Störungen; Patienten erhalten eine ophthalmologische Grunduntersuchung, die als Vergleichspunkt dient, und weitere Untersuchungen nach Bedarf, falls sich visuelle Symptome entwickeln; bei AT13387 wurden keine Augenuntersuchungsbefunde oder Augensymptome vor der Behandlung mit einem erhöhten Risiko einer Augentoxizität in Verbindung gebracht
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AT13387 (Onalespib) das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat; da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit AT13387 (Onalespib) besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AT13387 (Onalespib) behandelt wird.
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder Patienten, die möglicherweise eine größere Operation während der Behandlung benötigen Verlauf des Studiums
• Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder In-situ-Zervix- oder Brustkrebs), es sei denn, Sie waren mindestens drei Jahre lang krankheitsfrei; Patienten mit Prostatakrebs sind zugelassen, wenn das prostataspezifische Antigen (PSA) weniger als 1 beträgt
• Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuiertem Lebendimpfstoff erhalten
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien
• Konsistente korrigierte QT (QTc) > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen nach Fridericia-Formel, auf 3 separaten Elektrokardiogrammen (EKGs)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, unabhängig davon, ob Symptome einer Herzinsuffizienz vorliegen