Badanie fazy 2 AT13387 (Onalespib) w ALK+ ALCL, MCL i BCL-6+ DLBCL

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie nawrotową/oporną na leczenie ALK+ ALCL (z dodatnim wynikiem ALK określonym przez immunohistochemię i/lub fluorescencyjną hybrydyzację in situ [FISH]/cytogenetyką z dowolnej wcześniejszej biopsji), MCL lub BCL6+ DLBCL (z dodatnim wynikiem uprzedniej biopsji) i spełniają następujące kryteria:

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, która nie była wcześniej napromieniana, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica, którą należy zarejestrować w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian w węzłach) >= 20 mm (>= 2 cm) przy konwencjonalnym obrazowaniu lub >= 10 mm przy spiralnej tomografii komputerowej (CT); jeśli pacjent był wcześniej napromieniany, muszą istnieć dowody na postęp choroby od czasu napromieniowania

  • Należy pamiętać, że to badanie obejmuje obowiązkowe biopsje guza przed leczeniem, podczas cyklu 1 oraz w czasie progresji choroby dostępnego guza; posiadanie dostępnego guza do biopsji nie jest wymagane do zakwalifikowania; spodziewamy się jednak, że u co najmniej 80% pacjentów guz będzie dostępny do tych biopsji

• Wcześniejsza terapia

  • Należy pamiętać, że okresu wypłukiwania z wcześniejszych terapii nie można skrócić
  • Należy pamiętać, że wcześniejsze terapie mogą pochodzić z dowolnej chwili w przeszłości
• ALK+ ALCL: u pacjentów musi występować nawrót choroby lub choroba jest oporna na wcześniejszą terapię, która musiała obejmować wielolekową chemioterapię obejmującą antracyklinę, jeśli nie ma przeciwwskazań, oraz wcześniejszy brentuksymab; uprzednia terapia kryzotynibem lub innym inhibitorem ALK, choć zalecana, nie jest obowiązkowa; pacjenci muszą mieć nawrót choroby po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych lub nie kwalifikować się do takiego przeszczepu lub odmówić takiego przeszczepu
• MCL: pacjenci muszą mieć nawrót choroby i/lub oporność na wcześniejsze leczenie, które musiało obejmować wielolekową chemioterapię i wcześniejszą terapię ibrutynibem lub innym inhibitorem BTK; pacjenci muszą mieć nawrót choroby po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych lub nie kwalifikować się do takiego przeszczepu lub odmówić takiego przeszczepu
• BCL6+ DLBCL: pacjenci muszą mieć nawrót choroby i/lub oporność na wcześniejszą terapię, która musiała obejmować antracyklinę, jeśli nie ma przeciwwskazań; pacjenci muszą mieć nawrót choroby po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych lub nie kwalifikować się do takiego przeszczepu lub odmówić takiego przeszczepu
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki krwi >= 75 000/ml, chyba że z powodu zajęcia szpiku przez chłoniaka, w którym to przypadku zostanie zastosowana liczba płytek >= 30 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta lub hemolizą, w którym to przypadku dozwolone jest =< 3,0 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3,0 x górna granica normy
• Kreatynina =< 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny >= 50 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Potas powyżej instytucjonalnej dolnej granicy normy (dozwolona jest suplementacja w celu spełnienia tego warunku)
• Magnez powyżej instytucjonalnej dolnej granicy normy (dozwolona jest suplementacja w celu spełnienia tego warunku)

• Pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV)+ kwalifikują się do badania, pod warunkiem że spełniają inne kryteria badania oprócz następujących:

  • Limfocyty T CD4+ >= 250/mm^3
  • HIV wrażliwy na terapię antyretrowirusową
  • Zydowudyna nie jest dozwolona
  • Długoterminowe przeżycie przewidywane na podstawie samego HIV, gdyby nie chłoniak
  • Brak współistniejącej choroby definiującej zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) innej niż chłoniak
• Wpływ AT13387 (onalespib) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w czasie trwania badania i przez 4 miesiące po zakończeniu AT13387 (onalespib) podawanie; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania AT13387 (onalespib)
• Chociaż dane farmakokinetyczne (PK) u ludzi są nadal nieznane, nie można wykluczyć możliwości interakcji lekowych; badania przedkliniczne sugerują, że AT13387 (onalespib) jest substratem P-glikoproteiny (P-gp), umiarkowanym inhibitorem BCRP i P-gp oraz silnym inhibitorem MATE 1/2-K; pacjenci muszą być gotowi nie przyjmować ziela dziurawca lub soku grejpfrutowego podczas udziału w tym badaniu i powinni unikać leków, które są silnymi induktorami P-gp, oraz przestawiać się na leki alternatywne, jeśli są dostępne
• Kwalifikują się pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B; zalecana jest profilaktyczna terapia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), ale tylko wtedy, gdy nie ma wykrywalnego wirusa krążącego
• Kwalifikują się pacjenci z chłoniakiem transformowanym
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej; sterydy do łagodzenia objawów są dozwolone, ale należy je odstawić lub stosować w stałych dawkach w momencie rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem
• Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne środki badawcze; wszystkie badane leki inne niż ibrutynib muszą zostać odstawione co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia; wcześniejsze leczenie ibrutynibem musiało zostać przerwane co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych; badanie obrazowe lub analiza płynu rdzeniowego w celu wykluczenia zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie jest wymagane, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie prowadzącego badanie
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do AT13387 (onalespib)

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania

  • Nie zostaną wykluczeni pacjenci ze stwierdzonymi zaburzeniami widzenia lub objawami, w tym m.in. błyskami obwodowymi (fotopsją), niewyraźnym lub podwójnym widzeniem, mętami w oczach, zniekształceniami i przyciemnieniem kolorów, trudnościami z akomodacją światła/ciemności, widzeniem tunelowym lub innymi wadami pola , aureole, pozorny ruch obiektów nieruchomych i złożone zaburzenia; pacjenci zostaną poddani podstawowemu badaniu okulistycznemu, które posłuży jako punkt odniesienia i dalszym badaniom w razie potrzeby, jeśli pojawią się objawy wzrokowe; żadne wyniki badań oczu przed leczeniem ani objawy oczne nie były związane ze zwiększonym ryzykiem toksyczności dla oczu obserwowanej w przypadku AT13387
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ AT13387 (onalespib) ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki AT13387 (onalespib), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona AT13387 (onalespib)
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub pacjenci, którzy mogą wymagać poważnej operacji podczas przebieg studiów
• Wcześniejsza historia innego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka szyjki macicy lub piersi in situ), chyba że choroba jest wolna od co najmniej trzech lat; Pacjenci z rakiem prostaty są dopuszczani, jeśli antygen specyficzny dla prostaty (PSA) jest mniejszy niż 1
• Pacjenci nie powinni otrzymywać immunizacji atenuowaną żywą szczepionką w ciągu jednego tygodnia przed rozpoczęciem badania lub w okresie badania
• Historia niezgodności z reżimami lekarskimi
• Spójny skorygowany odstęp QT (QTc) > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet według wzoru Fridericia na 3 oddzielnych elektrokardiogramach (EKG)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, niezależnie od występowania objawów niewydolności serca