EQW, DAPA, EQW/DAPA, DAPA/MET ER a PHEN/TPM ER u obézních žen se syndromem polycystických ovarií (PCOS)

Syndrom polycystických ovarií je heterogenní stav charakterizovaný narušenou reprodukční a metabolickou funkcí, která odpovídá za nesčetné množství klinických příznaků včetně nadbytku androgenů, chronické anovulace, adipozity na inzulínovou rezistenci a dyslipidémie. Tento syndrom je vysoce rozšířený a postihuje 8 až 18 % ženské populace v závislosti na použitých diagnostických kritériích. Hyperandrogenismus, ovariální dysfunkce a metabolické abnormality – hlavní determinanty PCOS – se všechny zdají být zapojeny synergickým způsobem do patofyziologie PCOS. Ženy s PCOS jsou častěji obézní: 38 až 88 % žen s PCOS má nadváhu nebo obezitu, ačkoli PCOS se může projevit i u štíhlých žen. Obezita, zejména abdominální obezita, hraje ústřední roli ve vývoji PCOS a zhoršuje reprodukční a metabolickou dysfunkci. Spíše než absolutní tělesná hmotnost je důležité rozložení tuku, přičemž rizikovým faktorem je centrální (viscerální) adipozita. Viscerální tuková tkáň je metabolicky aktivnější než podkožní tuk a množství viscerálního tuku koreluje s inzulínovou rezistencí a hyperinzulinémií. Přírůstek hmotnosti je také často důležitým patogenním faktorem, přičemž PCOS se obvykle klinicky manifestuje u žen s předpokládanou genetickou predispozicí k PCOS, které následně přibývají na váze. Proto jsou důležité faktory prostředí (zejména dietní). BMI je však také ovlivněno genetickými faktory, jako je tuková hmota a proteiny související s obezitou, a obezita je vysoce dědičný stav. Proto je přírůstek hmotnosti zodpovědný za manifestaci PCOS u mnoha žen s tímto onemocněním sám o sobě ovlivněn genetickými faktory. Je třeba vzít v úvahu etnickou příslušnost, genetické pozadí, osobní a rodinnou anamnézu, stupeň obezity, protože u žen s PCOS mohou zhoršit nebo dokonce spustit metabolické poruchy. Kromě toho je u žen s PCOS na všech hmotnostních úrovních a v mladém věku zvýšený výskyt glukózové intolerance, dyslipidémie, gestačního diabetu a diabetu 2. typu (DM2). PCOS může být pro glukózovou intoleranci u mladých žen důležitějším rizikovým faktorem než etnická příslušnost nebo rasa. Přesné faktory odpovědné za toto nadměrné riziko u žen s PCOS nebyly identifikovány; Rodinná anamnéza DM 2, obezita, inzulínová rezistence, sekreční dysfunkce beta buněk (ß-buněk) a hyperandrogenismus jsou možnými kandidáty. S lepším pochopením jeho patofyziologie jsou nyní zřejmé metabolické důsledky syndromu. Tito pacienti proto musí být sledováni i po adekvátním vyřešení jejich stávajících potíží.

Úprava životního stylu je klíčovou složkou pro zlepšení reprodukčních funkcí u žen s nadváhou a anovulací s PCOS. I mírný úbytek hmotnosti 5 % celkové tělesné hmotnosti může obnovit ovulaci u žen s nadváhou s PCOS. Vlastnosti PCOS (např. hirsutismus, hladiny testosteronu, inzulinová rezistence, menstruační cyklika a ovulace) vykazovaly výrazné zlepšení a PCOS často vymizelo po podstatném úbytku hmotnosti vyvolaném bariatrickým chirurgickým zákrokem. Nedávno byla schválena řada léků proti cukrovce, které usnadňují hubnutí a zlepšují základní inzulínovou rezistenci. Uvedli jsme, že léčba exenatidem, agonistou glukagonu podobného peptidu -1 (GLP-1), exenatidem po dobu 24 týdnů, byla lepší než léčba samotným metforminem ve zlepšení účinku inzulínu a snížení tělesné hmotnosti a hyperandrogenismu u obézních žen s PCOS. Dále jsme pozorovali, že léčba exenatidem významně zlepšila první fázi inzulinových odpovědí na perorální podání glukózy. Vzhledem k tomu, že aberantní sekrece inzulínu v první fázi a narušená suprese endogenní produkce glukózy jsou hlavními přispěvateli k postprandiální hyperglykémii a rozvoji diabetu 2. typu, účinky exenatidu jednou týdně [EQW (2 mg)] k cílení na tyto defekty a normalizaci výkyvů glukózy jsou pravděpodobně klinicky významný u obézních pacientů s PCOS. Inhibitory sodíkového/glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2) jsou nejnovější třídou léků pro léčbu diabetu, u kterých nebylo zkoumáno použití u žen s PCOS. Inhibitor SGLT2, dapagliflozin [DAPA (10 mg/den)] má účinek nezávislý na inzulínu, podporuje hubnutí, má nízký výskyt hypoglykémie a doplňuje účinek jiných antidiabetik. Ztráta glukózy s doprovodnou ztrátou kalorií přispívá ke ztrátě hmotnosti; navíc bylo pozorováno zlepšení funkce β buněk. Protože inhibitory SGLT2 mají odlišný mechanismus účinku, který je nezávislý na sekreci inzulinu, neočekává se, že by účinnost této třídy léků klesala v přítomnosti závažné inzulinové rezistence. Ztráta hmotnosti pozorovaná u inhibitorů SGLT2 je podobná ztrátě pozorované u agonistů glukagonu podobného peptidu 1 a může být přijatelnější, protože jde o perorální činidla. Výsledný úbytek hmotnosti bude dále pomáhat při snižování inzulinové rezistence, což vede ke zvýšenému odbourávání glukózy, a tím přispívá ke zvýšenému indexu sekrece inzulinu a citlivosti na inzulin (ISSI), což je primární měřítko výsledků.

Nediabetická žena s PCOS nabízí jedinečný model pro studium vztahu mezi inzulinovou rezistencí a adipozitou. Ženy s PCOS vykazují abnormální složení těla charakterizované vyšším procentem tělesného tuku, hmotností tělesného tuku a zvýšeným poměrem tuku k svalové hmotě (poměr F/L). Studie využívající metodologii duální rentgenové absorpciometrie (DEXA) uvádějí vyšší stupeň metabolické dysfunkce u pacientů s PCOS, která, jak se zdá, přímo souvisí s jejich vyšším poměrem F/L. Vzhledem k tomu, že monoterapie a kombinovaná léčba exenatidem jednou týdně (EQW) a dapagliflozinem (DAPA) spolu s léčbou DAPA/metformin XR jsou spojeny se ztrátou hmotnosti, vnáší do současné studie zmatek, protože brání rozlišování přímých účinků sloučenin na β- funkce buněk vs. účinky v důsledku snížené adipozity. Ke kontrole úbytku tělesné hmoty a poskytnutí vhodné intervence ve zbývající větvi studie navrhujeme použití samotného srovnávacího léku na snížení hmotnosti, kombinaci fenterminu (PHEN)/topiramátu (TPM) s prodlouženým uvolňováním (ER). Abychom se vyhnuli matoucímu vztahu tělesného tuku a inzulinové rezistence, zařadíme pouze obézní nediabetičky s PCOS. Všem pacientům bude poskytnuto poradenství ohledně diety a životního stylu, včetně rad o cvičení, podle obvyklé klinické rutiny, která začíná během úvodního období a pokračuje během studie. Navrhujeme randomizovanou, jednoduše zaslepenou, paralelní 24týdenní studii s 5 léčebnými skupinami navrženou tak, přímo porovnat terapeutické účinky exenatidu jednou týdně (EQW), dapagliflozinu (DAPA), EQW plus DAPA, kombinované DAPA/metformin ER a medikace na hubnutí, fentermin/topiramát s prodlouženým uvolňováním (PHEN/TPM ER) na metabolické a endokrinologické parametry v obézních nediabetiček s PCOS.