EQW, DAPA, EQW/DAPA, DAPA/MET ER en PHEN/TPM ER bij zwaarlijvige vrouwen met polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS)

Polycysteus ovariumsyndroom is een heterogene aandoening die wordt gekenmerkt door een verstoorde voortplantings- en metabolische functie die verantwoordelijk is voor de talloze klinische kenmerken, waaronder een teveel aan androgeen, chronische anovulatie, insulineresistentie, adipositas en dyslipidemie. Dit syndroom komt veel voor en treft tussen de 8 en 18% van de vrouwelijke bevolking, afhankelijk van de gebruikte diagnostische criteria. Hyperandrogenisme, ovariële disfunctie en metabole afwijkingen - de belangrijkste determinanten van PCOS - lijken allemaal op een synergetische manier betrokken te zijn bij de pathofysiologie van PCOS. Vrouwen met PCOS hebben meer kans op obesitas: tussen de 38 en 88% van de vrouwen met PCOS heeft overgewicht of obesitas, hoewel PCOS zich ook kan manifesteren bij magere vrouwen. Obesitas, met name abdominale obesitas, speelt een centrale rol bij de ontwikkeling van PCOS en verergert de reproductieve en metabole disfunctie. In plaats van het absolute lichaamsgewicht is de verdeling van vet belangrijk, waarbij centrale (viscerale) adipositas een risicofactor is. Visceraal vetweefsel is metabolisch actiever dan onderhuids vet en de hoeveelheid visceraal vet correleert met insulineresistentie en hyperinsulinemie. Gewichtstoename is ook vaak een belangrijke pathogene factor, waarbij PCOS gewoonlijk klinisch manifest wordt bij vrouwen met een vermoedelijke genetische aanleg voor PCOS die vervolgens aankomen. Daarom zijn omgevingsfactoren (met name voedingsfactoren) belangrijk. De BMI wordt echter ook beïnvloed door genetische factoren zoals de vetmassa en het met obesitas geassocieerde eiwit, en obesitas is een zeer erfelijke aandoening. Daarom wordt de gewichtstoename die verantwoordelijk is voor de manifestatie van PCOS bij veel vrouwen met deze aandoening zelf beïnvloed door genetische factoren. Etniciteit, genetische achtergrond, persoonlijke en familiegeschiedenis, mate van zwaarlijvigheid moeten allemaal in aanmerking worden genomen, omdat ze stofwisselingsstoornissen bij vrouwen met PCOS kunnen verergeren of zelfs kunnen veroorzaken. Bovendien is de incidentie van glucose-intolerantie, dyslipidemie, zwangerschapsdiabetes en diabetes type 2 (DM2) verhoogd bij vrouwen met PCOS op alle gewichtsniveaus en op jonge leeftijd. PCOS kan een belangrijkere risicofactor zijn dan etniciteit of ras voor glucose-intolerantie bij jonge vrouwen. De exacte factoren die verantwoordelijk zijn voor dit extra risico bij vrouwen met PCOS zijn niet geïdentificeerd; familiegeschiedenis van DM 2, zwaarlijvigheid, insulineresistentie, bètacel (ß-cel) secretoire disfunctie en hyperandrogenisme zijn mogelijke kandidaten. Met een beter begrip van de pathofysiologie zijn de metabole gevolgen van het syndroom nu duidelijk. Daarom moeten deze patiënten worden opgevolgd, zelfs nadat hun huidige klacht adequaat is opgelost.

Aanpassing van levensstijl is een belangrijk onderdeel voor de verbetering van de voortplantingsfunctie van vrouwen met overgewicht en anovulatoire PCOS. Zelfs een bescheiden gewichtsverlies van 5% van het totale lichaamsgewicht kan de ovulatie herstellen bij vrouwen met overgewicht met PCOS. Kenmerken van PCOS (bijv. hirsutisme, testosteronniveaus, insulineresistentie, menstruele cycliciteit en ovulatie) vertoonden duidelijke verbeteringen en PCOS verdween vaak na aanzienlijk gewichtsverlies veroorzaakt door bariatrische chirurgie. Onlangs is een aantal medicijnen tegen diabetes goedgekeurd die gewichtsverlies vergemakkelijken en de onderliggende insulineresistentie verbeteren. We rapporteerden dat behandeling met de glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1)-agonist, exenatide gedurende 24 weken, superieur was aan monotherapie met metformine bij het verbeteren van de insulinewerking en het verminderen van het lichaamsgewicht en hyperandrogenisme bij zwaarlijvige vrouwen met PCOS. We zagen verder dat de behandeling met exenatide de insulinerespons in de eerste fase op orale glucosetoediening aanzienlijk verbeterde. Aangezien afwijkende insulinesecretie in de eerste fase en verstoorde onderdrukking van de endogene glucoseproductie in belangrijke mate bijdragen aan postprandiale hyperglykemie en de ontwikkeling van diabetes type 2, zijn de effecten van exenatide eenmaal per week [EQW (2 mg)] om deze defecten aan te pakken en glucoseschommelingen te normaliseren, waarschijnlijk klinisch significant bij obese patiënten met PCOS. Natrium / glucose cotransporter 2 (SGLT-2) -remmers zijn de nieuwste klasse medicijnen voor diabetesbeheer die niet zijn onderzocht voor gebruik bij vrouwen met PCOS. De SGLT2-remmer, dapagliflozine [DAPA (10 mg/dag)] heeft een insulineonafhankelijke werking, bevordert gewichtsverlies, heeft een lage incidentie van hypoglykemie en vormt een aanvulling op de werking van andere antidiabetica. Het verlies van glucose met bijbehorend calorieverlies draagt ​​bij aan gewichtsverlies; bovendien zijn verbeteringen in de β-celfunctie waargenomen. Omdat de SGLT2-remmers een duidelijk werkingsmechanisme hebben dat onafhankelijk is van de insulinesecretie, wordt niet verwacht dat de werkzaamheid van deze klasse geneesmiddelen afneemt bij ernstige insulineresistentie. Het gewichtsverlies dat met SGLT2-remmers wordt gezien, is vergelijkbaar met dat van glucagon-achtige peptide-1-agonisten, en kan acceptabeler zijn omdat het orale middelen zijn. Het resulterende gewichtsverlies zal verder helpen bij het verminderen van de insulineresistentie, wat leidt tot een verhoogde glucoseafvoer en zo bijdraagt ​​aan een verhoogde insulinesecretie-insulinegevoeligheidsindex (ISSI), de primaire uitkomstmaat.

De niet-diabetische vrouw met PCOS biedt een uniek model om de relatie tussen insulineresistentie en adipositas te bestuderen. Vrouwen met PCOS vertonen een abnormale lichaamssamenstelling die wordt gekenmerkt door een hoger percentage lichaamsvet, lichaamsvetmassa en een verhoogde verhouding tussen vet en magere massa (F/L-ratio). Studies met behulp van dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) -methodologie rapporteren een hogere mate van metabole disfunctie bij patiënten met PCOS, die rechtstreeks verband lijkt te houden met hun hogere F / L-ratio. Gezien het feit dat monotherapie en gecombineerde therapie met exenatide eenmaal per week (EQW) en dapagliflozine (DAPA) samen met DAPA/metformine XR-therapie gepaard gaan met gewichtsverlies, introduceert een confounder in het huidige onderzoek, aangezien het onderscheid tussen directe effecten van de verbindingen op β- celfunctie versus effecten als gevolg van verminderde adipositas. Om het verlies van lichaamsgewicht te controleren en passende interventie te bieden in de resterende onderzoeksarm, stellen we het gebruik van alleen een vergelijkingsmiddel voor gewichtsverlies voor, de combinatie van fentermine (PHEN) / topiramaat (TPM) met verlengde afgifte (ER). Om de verwarrende relatie tussen lichaamsvet en insulineresistentie te vermijden, schrijven we alleen zwaarlijvige niet-diabetische vrouwen met PCOS in. Alle patiënten krijgen dieet- en leefstijladvisering, inclusief advies over lichaamsbeweging, volgens de gebruikelijke klinische routine, beginnend tijdens de gewenningsperiode en voortgezet gedurende het onderzoek. vergelijk direct de therapeutische effecten van exenatide eenmaal per week (EQW), dapagliflozine (DAPA), EQW plus DAPA, gecombineerde DAPA/metformine ER en de medicatie voor gewichtsverlies, fentermine/topiramaat met verlengde afgifte (PHEN/TPM ER) op metabole en endocrinologische parameters in zwaarlijvige niet-diabetische vrouwen met PCOS.