EQW, DAPA, EQW/DAPA, DAPA/MET ER i PHEN/TPM ER u otyłych kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS)

Zespół policystycznych jajników jest heterogennym schorzeniem charakteryzującym się zaburzeniami funkcji rozrodczych i metabolicznych, co odpowiada za niezliczone cechy kliniczne, w tym nadmiar androgenów, przewlekły brak owulacji, otyłość insulinooporną i dyslipidemię. Zespół ten jest bardzo rozpowszechniony i dotyka od 8 do 18% populacji kobiet, w zależności od zastosowanych kryteriów diagnostycznych. Hiperandrogenizm, dysfunkcja jajników i nieprawidłowości metaboliczne – główne determinanty PCOS – wydają się być zaangażowane w sposób synergistyczny w patofizjologię PCOS. Kobiety z PCOS są bardziej narażone na otyłość: od 38 do 88% kobiet z PCOS ma nadwagę lub otyłość, chociaż PCOS może również objawiać się u szczupłych kobiet. Otyłość, zwłaszcza otyłość brzuszna, odgrywa kluczową rolę w rozwoju PCOS i nasila dysfunkcję rozrodczą i metaboliczną. Bardziej niż bezwzględna masa ciała, ważna jest dystrybucja tłuszczu, przy czym otyłość centralna (trzewna) jest czynnikiem ryzyka. Trzewna tkanka tłuszczowa jest bardziej aktywna metabolicznie niż tłuszcz podskórny, a ilość trzewnej tkanki tłuszczowej koreluje z insulinoopornością i hiperinsulinemią. Przyrost masy ciała jest również często ważnym czynnikiem patogennym, przy czym PCOS zwykle objawia się klinicznie u kobiet z przypuszczalną genetyczną predyspozycją do PCOS, które następnie przybierają na wadze. Dlatego ważne są czynniki środowiskowe (zwłaszcza dietetyczne). Jednak na BMI wpływają również czynniki genetyczne, takie jak masa tkanki tłuszczowej i białko związane z otyłością, a otyłość jest stanem wysoce dziedzicznym. Dlatego na przyrost masy ciała odpowiedzialny za manifestację PCOS u wielu kobiet z tym schorzeniem sam w sobie ma wpływ czynnik genetyczny. Należy wziąć pod uwagę pochodzenie etniczne, podłoże genetyczne, historię osobistą i rodzinną, stopień otyłości, ponieważ mogą one nasilać, a nawet wywoływać zaburzenia metaboliczne u kobiet z PCOS. Ponadto częstość występowania nietolerancji glukozy, dyslipidemii, cukrzycy ciążowej i cukrzycy typu 2 (DM2) jest zwiększona u kobiet z PCOS niezależnie od masy ciała i w młodym wieku. PCOS może być ważniejszym czynnikiem ryzyka niż pochodzenie etniczne lub rasa w przypadku nietolerancji glukozy u młodych kobiet. Dokładne czynniki odpowiedzialne za to zwiększone ryzyko u kobiet z PCOS nie zostały zidentyfikowane; DM 2 w wywiadzie rodzinnym, otyłość, oporność na insulinę, zaburzenia wydzielania komórek beta (komórek β) i hiperandrogenizm są możliwymi kandydatami. Dzięki lepszemu zrozumieniu jego patofizjologii, konsekwencje metaboliczne zespołu są teraz oczywiste. Dlatego ci pacjenci muszą być obserwowani nawet po odpowiednim rozwiązaniu ich skargi.

Modyfikacja stylu życia jest kluczowym elementem poprawy funkcji rozrodczych u kobiet z nadwagą i bez owulacji z PCOS. Nawet niewielka utrata wagi 5% całkowitej masy ciała może przywrócić owulację u kobiet z nadwagą i PCOS. Cechy PCOS (np. hirsutyzm, poziom testosteronu, insulinooporność, cykliczność miesiączkowa i owulacja) wykazały wyraźną poprawę, a PCOS często ustępował po znacznej utracie wagi spowodowanej operacją bariatryczną. Ostatnio zatwierdzono wiele leków przeciwcukrzycowych, które ułatwiają odchudzanie i poprawiają podstawową oporność na insulinę. Zgłosiliśmy, że leczenie eksenatydem, agonistą glukagonopodobnego peptydu -1 (GLP-1), przez 24 tygodnie, było lepsze niż leczenie metforminą w monoterapii pod względem poprawy działania insuliny i zmniejszenia masy ciała i hiperandrogenizmu u otyłych kobiet z PCOS. Ponadto zaobserwowaliśmy, że leczenie eksenatydem znacznie poprawiło pierwszą fazę odpowiedzi insuliny na doustne podawanie glukozy. Ponieważ nieprawidłowe wydzielanie insuliny w pierwszej fazie i upośledzone hamowanie endogennej produkcji glukozy są głównymi czynnikami przyczyniającymi się do hiperglikemii poposiłkowej i rozwoju cukrzycy typu 2, działanie eksenatydu raz w tygodniu [EQW (2 mg)] w celu zwalczania tych defektów i normalizacji wahań glukozy jest prawdopodobnie klinicznie istotne u otyłych pacjentek z PCOS. Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2) to najnowsza klasa leków stosowanych w leczeniu cukrzycy, których nie badano pod kątem stosowania u kobiet z PCOS. Inhibitor SGLT2, dapagliflozyna [DAPA (10 mg/dobę)] ma działanie niezależne od insuliny, wspomaga utratę masy ciała, rzadko występuje hipoglikemię i uzupełnia działanie innych leków przeciwcukrzycowych. Utrata glukozy z towarzyszącą utratą kalorii przyczynia się do utraty wagi; ponadto zaobserwowano poprawę funkcji komórek β. Ponieważ inhibitory SGLT2 mają odrębny mechanizm działania, który jest niezależny od wydzielania insuliny, nie przewiduje się zmniejszenia skuteczności tej klasy leków w obecności ciężkiej insulinooporności. Utrata masy obserwowana w przypadku inhibitorów SGLT2 jest podobna do obserwowanej w przypadku agonistów peptydu 1 podobnego do glukagonu i może być bardziej akceptowalna, ponieważ są to środki doustne. Wynikająca z tego utrata masy ciała będzie dalej pomagać w zmniejszaniu oporności na insulinę, prowadząc do zwiększonego usuwania glukozy, przyczyniając się w ten sposób do zwiększonego wskaźnika wydzielania insuliny i wrażliwości na insulinę (ISSI), głównego wskaźnika wyników.

Kobieta bez cukrzycy z PCOS oferuje unikalny model do badania związku między insulinoopornością a otyłością. Kobiety z PCOS wykazują nieprawidłowy skład ciała, charakteryzujący się większym procentem tkanki tłuszczowej, masą tkanki tłuszczowej oraz zwiększonym stosunkiem tkanki tłuszczowej do masy beztłuszczowej (stosunek F/L). Badania wykorzystujące metodologię absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DEXA) wskazują na wyższy stopień dysfunkcji metabolicznej u pacjentek z PCOS, co wydaje się być bezpośrednio związane z ich wyższym stosunkiem F/L. Biorąc pod uwagę, że monoterapia i terapia skojarzona eksenatydem raz w tygodniu (EQW) i dapagliflozyną (DAPA) wraz z terapią DAPA/metforminą XR są związane z utratą masy ciała, wprowadza to zamieszanie do obecnego badania, ponieważ uniemożliwia rozróżnienie bezpośredniego wpływu związków na β- funkcja komórek a efekty wynikające ze zmniejszonej tkanki tłuszczowej. Aby kontrolować utratę masy ciała i zapewnić odpowiednią interwencję w pozostałej grupie badawczej, proponujemy zastosowanie samego leku porównawczego zmniejszającego masę ciała, kombinacji fenterminy (PHEN)/topiramatu (TPM) o przedłużonym uwalnianiu (ER). Aby uniknąć mylącego związku między zawartością tkanki tłuszczowej a insulinoopornością, włączymy do badania wyłącznie otyłe kobiety bez cukrzycy i PCOS. Wszyscy pacjenci otrzymają porady dotyczące diety i stylu życia, w tym porady dotyczące ćwiczeń fizycznych, zgodnie ze zwykłą rutyną kliniczną, rozpoczynając w okresie wstępnym i kontynuując przez cały czas trwania badania. bezpośrednio porównać efekty terapeutyczne eksenatydu raz w tygodniu (EQW), dapagliflozyny (DAPA), EQW plus DAPA, kombinacji DAPA/metformina ER i leku odchudzającego, fenterminy/topiramatu o przedłużonym uwalnianiu (PHEN/TPM ER) na parametry metaboliczne i endokrynologiczne w otyłych kobiet bez cukrzycy z PCOS.