EQW, DAPA, EQW/DAPA, DAPA/MET ER et PHEN/TPM ER chez les femmes obèses atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)

Le syndrome des ovaires polykystiques est une affection hétérogène caractérisée par des troubles de la fonction reproductive et métabolique qui expliquent la myriade de caractéristiques cliniques, notamment l'excès d'androgènes, l'anovulation chronique, l'adiposité résistante à l'insuline et la dyslipidémie. Ce syndrome est très répandu, touchant entre 8 et 18 % de la population féminine, selon les critères diagnostiques utilisés. L'hyperandrogénie, le dysfonctionnement ovarien et les anomalies métaboliques, principaux déterminants du SOPK, semblent tous être impliqués de manière synergique dans la physiopathologie du SOPK. Les femmes atteintes du SOPK sont plus susceptibles d'être obèses : entre 38 et 88 % des femmes atteintes du SOPK sont en surpoids ou obèses, bien que le SOPK puisse également se manifester chez les femmes maigres. L'obésité, en particulier l'obésité abdominale, joue un rôle central dans le développement du SOPK et exacerbe les dysfonctionnements reproducteurs et métaboliques. Plutôt que le poids corporel absolu, c'est la répartition des graisses qui est importante, l'adiposité centrale (viscérale) étant un facteur de risque. Le tissu adipeux viscéral est métaboliquement plus actif que la graisse sous-cutanée et la quantité de graisse viscérale est corrélée à la résistance à l'insuline et à l'hyperinsulinémie. La prise de poids est également souvent un facteur pathogène important, le SOPK devenant généralement cliniquement manifeste chez les femmes présentant une prédisposition génétique présumée au SOPK qui prennent ensuite du poids. Par conséquent, les facteurs environnementaux (notamment alimentaires) sont importants. Cependant, l'IMC est également influencé par des facteurs génétiques tels que la masse grasse et les protéines associées à l'obésité, et l'obésité est une maladie hautement héréditaire. Par conséquent, la prise de poids responsable de la manifestation du SOPK chez de nombreuses femmes atteintes de cette maladie est elle-même influencée par des facteurs génétiques. L'ethnicité, le patrimoine génétique, les antécédents personnels et familiaux, le degré d'obésité doivent tous être pris en compte car ils peuvent aggraver voire déclencher des troubles métaboliques chez les femmes atteintes du SOPK. De plus, l'incidence de l'intolérance au glucose, de la dyslipidémie, du diabète gestationnel et du diabète de type 2 (DM2) est augmentée chez les femmes atteintes du SOPK à tous les niveaux de poids et à un jeune âge. Le SOPK peut être un facteur de risque plus important que l'origine ethnique ou la race pour l'intolérance au glucose chez les jeunes femmes. Les facteurs exacts responsables de cet excès de risque chez les femmes atteintes du SOPK n'ont pas été identifiés ; les antécédents familiaux de DM 2, l'obésité, la résistance à l'insuline, le dysfonctionnement de la sécrétion des cellules bêta (cellules ß) et l'hyperandrogénie sont des candidats possibles. Avec une meilleure compréhension de sa physiopathologie, les conséquences métaboliques du syndrome sont désormais évidentes. Par conséquent, ces patients doivent être suivis même après que leur problème de présentation ait été résolu de manière adéquate.

La modification du mode de vie est un élément clé de l'amélioration de la fonction de reproduction chez les femmes en surpoids et anovulatoires atteintes du SOPK. Même une perte de poids modeste de 5% du poids corporel total peut restaurer l'ovulation chez les femmes en surpoids atteintes du SOPK. Les caractéristiques du SOPK (par exemple, l'hirsutisme, les niveaux de testostérone, la résistance à l'insuline, la cyclicité menstruelle et l'ovulation) ont montré des améliorations marquées, et le SOPK a fréquemment disparu après une perte de poids substantielle induite par la chirurgie bariatrique. Récemment, un certain nombre de médicaments antidiabétiques ont été approuvés pour faciliter la perte de poids et améliorer la résistance à l'insuline sous-jacente. Nous avons signalé que le traitement par l'exénatide, un agoniste du glucagon like peptide -1 (GLP-1) pendant 24 semaines, était supérieur au traitement par la metformine en monothérapie pour améliorer l'action de l'insuline et réduire le poids corporel et l'hyperandrogénie chez les femmes obèses atteintes du SOPK. Nous avons en outre observé que le traitement à l'exénatide améliorait significativement les réponses insuliniques de première phase à l'administration orale de glucose. Étant donné que la sécrétion aberrante d'insuline de première phase et la suppression altérée de la production de glucose endogène sont des contributeurs majeurs à l'hyperglycémie postprandiale et au développement du diabète de type 2, les effets de l'exénatide une fois par semaine [EQW (2 mg)] pour cibler ces défauts et normaliser les excursions de glucose sont susceptibles d'être cliniquement significatifs chez les patients obèses atteints du SOPK. Les inhibiteurs du cotransporteur sodium/glucose 2 (SGLT-2) sont la nouvelle classe de médicaments pour la gestion du diabète qui n'a pas été étudiée pour une utilisation chez les femmes atteintes du SOPK. L'inhibiteur du SGLT2, la dapagliflozine [DAPA (10 mg/jour)] a une action insulino-indépendante, favorise la perte de poids, a une faible incidence d'hypoglycémie et complète l'action d'autres agents antidiabétiques. La perte de glucose accompagnée d'une perte calorique contribue à la perte de poids; en outre, des améliorations de la fonction des cellules β ont été observées. Étant donné que les inhibiteurs du SGLT2 ont un mécanisme d'action distinct qui est indépendant de la sécrétion d'insuline, l'efficacité de cette classe de médicaments ne devrait pas diminuer en présence d'une résistance sévère à l'insuline. La perte de poids observée avec les inhibiteurs du SGLT2 est similaire à celle observée avec les agonistes du peptide 1 de type glucagon et peut être plus acceptable car ce sont des agents oraux. La perte de poids qui en résulte contribuera en outre à réduire la résistance à l'insuline, entraînant une augmentation de l'élimination du glucose, contribuant ainsi à une augmentation de l'indice de sensibilité à la sécrétion d'insuline et à l'insuline (ISSI), la principale mesure des résultats.

La femme non diabétique atteinte du SOPK offre un modèle unique pour étudier la relation entre la résistance à l'insuline et l'adiposité. Les femmes atteintes du SOPK présentent une composition corporelle anormale caractérisée par un pourcentage plus élevé de graisse corporelle, une masse grasse corporelle et un rapport accru entre la graisse et la masse maigre (rapport F/L). Des études utilisant la méthodologie d'absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA) rapportent un degré plus élevé de dysfonctionnement métabolique chez les patients atteints de SOPK, ce qui semble être directement associé à leur rapport F/L plus élevé. Étant donné que la monothérapie et la thérapie combinée avec l'exénatide une fois par semaine (EQW) et la dapagliflozine (DAPA) ainsi que la thérapie DAPA/metformine XR sont associées à une perte de poids, cela introduit un facteur de confusion dans l'étude actuelle car elle empêche de distinguer les effets directs des composés sur β- fonction cellulaire par rapport aux effets dus à la réduction de l'adiposité. Pour contrôler la perte de masse corporelle et fournir une intervention appropriée dans le bras d'étude restant, nous proposons l'utilisation d'un médicament de perte de poids comparateur seul, la combinaison phentermine (PHEN)/topiramate (TPM) à libération prolongée (ER). Pour éviter la relation confusionnelle entre la graisse corporelle et la résistance à l'insuline, nous ne recruterons que des femmes obèses non diabétiques atteintes du SOPK. Tous les patients recevront des conseils sur le régime alimentaire et le mode de vie, y compris des conseils sur l'exercice, selon la routine clinique habituelle, commençant pendant la période d'introduction et se poursuivant tout au long de l'étude. comparer directement les effets thérapeutiques de l'exénatide une fois par semaine (EQW), de la dapagliflozine (DAPA), de l'EQW plus DAPA, de l'association DAPA/metformine ER et du médicament amaigrissant phentermine/topiramate à libération prolongée (PHEN/TPM ER) sur les paramètres métaboliques et endocrinologiques chez femmes obèses non diabétiques atteintes du SOPK.