EQW, DAPA, EQW/DAPA, DAPA/MET ER e PHEN/TPM ER em mulheres obesas com síndrome dos ovários policísticos (SOP)

A síndrome dos ovários policísticos é uma condição heterogênea caracterizada por função metabólica e reprodutiva desordenada, responsável por uma miríade de características clínicas, incluindo excesso de andrógenos, anovulação crônica, adiposidade resistente à insulina e dislipidemia. Essa síndrome é altamente prevalente, afetando entre 8 e 18% da população feminina, dependendo dos critérios diagnósticos utilizados. Hiperandrogenismo, disfunção ovariana e anormalidades metabólicas - os principais determinantes da SOP - parecem estar envolvidos de forma sinérgica na fisiopatologia da SOP. As mulheres com SOP têm maior probabilidade de serem obesas: entre 38 e 88% das mulheres com SOP estão acima do peso ou obesas, embora a SOP também possa se manifestar em mulheres magras. A obesidade, particularmente a obesidade abdominal, desempenha um papel central no desenvolvimento da SOP e exacerba a disfunção reprodutiva e metabólica. Em vez do peso corporal absoluto, é a distribuição da gordura que é importante, sendo a adiposidade central (visceral) um fator de risco. O tecido adiposo visceral é metabolicamente mais ativo do que a gordura subcutânea e a quantidade de gordura visceral se correlaciona com a resistência à insulina e hiperinsulinemia. O ganho de peso também costuma ser um fator patogênico importante, com a SOP geralmente se manifestando clinicamente em mulheres com uma presumível predisposição genética para a SOP que subsequentemente ganham peso. Portanto, fatores ambientais (particularmente dietéticos) são importantes. No entanto, o IMC também é influenciado por fatores genéticos, como a massa gorda e a proteína associada à obesidade, e a obesidade é uma condição altamente hereditária. Portanto, o ganho de peso responsável pela manifestação da SOP em muitas mulheres com essa condição é ele próprio influenciado por fatores genéticos. Etnia, antecedentes genéticos, história pessoal e familiar, grau de obesidade devem ser levados em consideração, pois podem agravar ou mesmo desencadear distúrbios metabólicos em mulheres com SOP. Além disso, a incidência de intolerância à glicose, dislipidemia, diabetes gestacional e diabetes tipo 2 (DM2) é aumentada em mulheres com SOP em todos os níveis de peso e em uma idade jovem. SOP pode ser um fator de risco mais importante do que etnia ou raça para intolerância à glicose em mulheres jovens. Os fatores exatos responsáveis ​​por esse excesso de risco em mulheres com SOP não foram identificados; história familiar de DM 2, obesidade, resistência à insulina, disfunção secretora de células beta (células ß) e hiperandrogenismo são possíveis candidatos. Com o melhor entendimento de sua fisiopatologia, as consequências metabólicas da síndrome são agora evidentes. Portanto, esses pacientes precisam ser acompanhados mesmo após a resolução adequada da queixa apresentada.

A modificação do estilo de vida é um componente chave para a melhoria da função reprodutiva de mulheres com excesso de peso e anovulatórias com SOP. Mesmo uma modesta perda de peso de 5% do peso corporal total pode restaurar a ovulação em mulheres com sobrepeso com SOP. As características da SOP (por exemplo, hirsutismo, níveis de testosterona, resistência à insulina, ciclicidade menstrual e ovulação) mostraram melhorias marcantes, e a SOP freqüentemente foi resolvida após perda substancial de peso induzida por cirurgia bariátrica. Recentemente, foram aprovados vários medicamentos antidiabéticos que facilitam a perda de peso e melhoram a resistência à insulina subjacente. Relatamos que o tratamento com exenatida, agonista do peptídeo semelhante ao glucagon -1 (GLP-1), por 24 semanas, foi superior ao tratamento com metformina como agente único, melhorando a ação da insulina e reduzindo o peso corporal e o hiperandrogenismo em mulheres obesas com SOP. Observamos ainda que o tratamento com exenatida melhorou significativamente as respostas de insulina de primeira fase à administração oral de glicose. Como a secreção aberrante de insulina na primeira fase e a supressão prejudicada da produção endógena de glicose são os principais contribuintes para a hiperglicemia pós-prandial e o desenvolvimento de diabetes tipo 2, os efeitos da exenatida uma vez por semana [EQW (2 mg)] para direcionar esses defeitos e normalizar as excursões de glicose são provavelmente ser clinicamente significativo em pacientes obesas com SOP. Os inibidores do cotransportador de sódio/glicose 2 (SGLT-2) são a mais nova classe de medicamentos para o controle do diabetes que não foram investigados para uso em mulheres com SOP. O inibidor de SGLT2, dapagliflozina [DAPA (10 mg/dia)] tem ação independente de insulina, promove perda de peso, tem baixa incidência de hipoglicemia e complementa a ação de outros antidiabéticos. A perda de glicose com consequente perda calórica contribui para a perda de peso; além disso, foram observadas melhorias na função das células β. Como os inibidores de SGLT2 têm um mecanismo de ação distinto que é independente da secreção de insulina, não se prevê que a eficácia dessa classe de medicamentos diminua na presença de resistência grave à insulina. A perda de peso observada com inibidores de SGLT2 é semelhante à observada com agonistas do peptídeo 1 semelhante ao glucagon e pode ser mais aceitável porque são agentes orais. A perda de peso resultante ajudará ainda mais na diminuição da resistência à insulina, levando ao aumento da eliminação de glicose, contribuindo assim para um aumento do índice de secreção de insulina-sensibilidade à insulina (ISSI), a medida de resultados primários.

A mulher não diabética com SOP oferece um modelo único para estudar a relação entre resistência à insulina e adiposidade. As mulheres com SOP demonstram uma composição corporal anormal caracterizada por uma porcentagem maior de gordura corporal, massa de gordura corporal e aumento da proporção de gordura para massa magra (relação F/L). Estudos usando a metodologia de absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA) relatam um maior grau de disfunção metabólica em pacientes com SOP, o que parece estar diretamente associado à sua maior relação F/L. Dado que a monoterapia e a terapia combinada com exenatida uma vez por semana (EQW) e dapagliflozina (DAPA) juntamente com a terapia DAPA/metformina XR estão associadas à perda de peso, introduz um fator de confusão no estudo atual, uma vez que impede a distinção de efeitos diretos dos compostos em β- função celular vs. efeitos devido à redução da adiposidade. Para controlar a perda de massa corporal e fornecer intervenção apropriada no braço restante do estudo, propomos o uso de um medicamento comparador para perda de peso sozinho, combinação de fentermina (PHEN)/topiramato (TPM) de liberação prolongada (ER). Para evitar a confusão entre gordura corporal e resistência à insulina, vamos inscrever apenas mulheres obesas não diabéticas com SOP. Todos os pacientes receberão aconselhamento sobre dieta e estilo de vida, incluindo conselhos sobre exercícios, de acordo com a rotina clínica usual, começando durante o período inicial e continuando ao longo do estudo. comparar diretamente os efeitos terapêuticos de exenatida uma vez por semana (EQW), dapagliflozina (DAPA), EQW mais DAPA, combinação DAPA/metformina ER e a medicação para perda de peso, fentermina/topiramato de liberação prolongada (PHEN/TPM ER) em parâmetros metabólicos e endocrinológicos em mulheres obesas não diabéticas com SOP.