EQW, DAPA, EQW/DAPA, DAPA/MET ER och PHEN/TPM ER hos överviktiga kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom (PCOS)

Polycystiskt ovariesyndrom är ett heterogent tillstånd som kännetecknas av störd reproduktiv och metabolisk funktion som står för de myriader av kliniska särdrag inklusive androgenöverskott, kronisk anovulering, insulinresistensfett och dyslipidemi. Detta syndrom är mycket utbrett och drabbar mellan 8 och 18 % av den kvinnliga befolkningen, beroende på vilka diagnostiska kriterier som används. Hyperandrogenism, ovariedysfunktion och metabola abnormiteter - de huvudsakliga bestämningsfaktorerna för PCOS - verkar alla vara involverade på ett synergistiskt sätt i patofysiologin för PCOS. Kvinnor med PCOS är mer benägna att vara överviktiga: mellan 38 och 88 % av kvinnorna med PCOS är överviktiga eller feta, även om PCOS också kan visa sig hos magra kvinnor. Fetma, särskilt bukfetma, spelar en central roll i utvecklingen av PCOS och förvärrar den reproduktiva och metabola dysfunktionen. Snarare än absolut kroppsvikt är det fördelningen av fett som är viktig med central (visceral) fetthalt som en riskfaktor. Visceral fettvävnad är mer metaboliskt aktiv än subkutant fett och mängden visceralt fett korrelerar med insulinresistens och hyperinsulinemi. Viktökning är också ofta en viktig patogen faktor, där PCOS vanligtvis blir kliniskt manifest hos kvinnor med en förmodad genetisk predisposition för PCOS som därefter går upp i vikt. Därför är miljöfaktorer (särskilt kost) viktiga. Men BMI påverkas också av genetiska faktorer som fettmassan och fetmaassocierat protein, och fetma är ett mycket ärftligt tillstånd. Därför påverkas viktökningen som är ansvarig för manifestationen av PCOS hos många kvinnor med detta tillstånd av genetiska faktorer. Etnicitet, genetisk bakgrund, personlig och familjehistoria, grad av fetma måste alla beaktas eftersom de kan förvärra eller till och med utlösa metabola störningar hos kvinnor med PCOS. Dessutom ökar förekomsten av glukosintolerans, dyslipidemi, graviditetsdiabetes och typ 2-diabetes (DM2) hos kvinnor med PCOS vid alla viktnivåer och i ung ålder. PCOS kan vara en viktigare riskfaktor än etnicitet eller ras för glukosintolerans hos unga kvinnor. De exakta faktorerna som är ansvariga för denna överrisk hos kvinnor med PCOS har inte identifierats; familjehistoria av DM 2, fetma, insulinresistens, betacells (ß-cell) sekretorisk dysfunktion och hyperandrogenism är möjliga kandidater. Med bättre förståelse för dess patofysiologi är de metabola konsekvenserna av syndromet nu uppenbara. Därför måste dessa patienter följas upp även efter att deras klagomål har lösts på ett adekvat sätt.

Livsstilsförändring är en nyckelkomponent för förbättring av reproduktiv funktion för överviktiga, anovulatoriska kvinnor med PCOS. Även en blygsam viktminskning på 5 % av den totala kroppsvikten kan återställa ägglossningen hos överviktiga kvinnor med PCOS. Funktioner av PCOS (t.ex. hirsutism, testosteronnivåer, insulinresistens, menstruationscyklicitet och ägglossning) visade markanta förbättringar och PCOS försvann ofta efter betydande viktminskning inducerad av bariatrisk kirurgi. Nyligen har ett antal läkemedel mot diabetes godkänts som underlättar viktminskning och förbättrar den underliggande insulinresistensen. Vi rapporterade att behandling med den glukagonliknande peptid -1 (GLP-1) agonisten, exenatid under 24 veckor var överlägsen behandling med enkelmedelsmetformin för att förbättra insulinverkan och minska kroppsvikt och hyperandrogenism hos överviktiga kvinnor med PCOS. Vi observerade vidare exenatidbehandling signifikant förbättrade insulinsvar i första fasen på oral glukosadministrering. Eftersom avvikande insulinutsöndring i första fasen och försämrad undertryckande av endogen glukosproduktion är viktiga bidragsgivare till postprandial hyperglykemi och utveckling av typ 2-diabetes, är effekterna av exenatid en gång i veckan [EQW (2 mg)] för att rikta in sig på dessa defekter och normalisera glukosexkursioner. sannolikt vara kliniskt signifikant hos överviktiga patienter med PCOS. Natrium/glukos cotransporter 2 (SGLT-2)-hämmare är den senaste klassen av mediciner för diabeteshantering som inte har undersökts för användning hos kvinnor med PCOS. SGLT2-hämmaren, dapagliflozin [DAPA (10 mg/dag)] har en insulinoberoende verkan, främjar viktminskning, har en låg förekomst av hypoglykemi och kompletterar verkan av andra antidiabetika. Förlusten av glukos med åtföljande kaloriförlust bidrar till viktminskning; dessutom har förbättringar i β-cellsfunktion setts. Eftersom SGLT2-hämmarna har en distinkt verkningsmekanism som är oberoende av insulinutsöndringen, förväntas inte effekten av denna klass av läkemedel minska i närvaro av allvarlig insulinresistens. Viktminskningen som ses med SGLT2-hämmare liknar den som ses med glukagonliknande peptid 1-agonister och kan vara mer acceptabel eftersom de är orala medel. Den resulterande viktminskningen kommer ytterligare att hjälpa till att minska insulinresistens, vilket leder till ökad glukosavfall, vilket bidrar till ett ökat insulinsekretion-insulinkänslighetsindex (ISSI), det primära utfallsmåttet.

Den icke-diabetiska kvinnan med PCOS erbjuder en unik modell för att studera sambandet mellan insulinresistens och fett. Kvinnor med PCOS uppvisar onormal kroppssammansättning som kännetecknas av en större procent kroppsfett, kroppsfettmassa och ökat förhållande mellan fett och mager massa (F/L-förhållande). Studier som använder dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DEXA) metod rapporterar en högre grad av metabolisk dysfunktion hos patienter med PCOS, vilket verkar vara direkt associerat med deras högre F/L-förhållande. Med tanke på att monoterapi och kombinerad behandling med exenatid en gång i veckan (EQW), och dapagliflozin (DAPA) tillsammans med DAPA/metformin XR-behandling är förknippade med viktminskning, introducerar den aktuella studien en konfounder eftersom den förhindrar att särskilja direkta effekter av föreningarna på β- cellfunktion kontra effekter på grund av minskad fetthalt. För att kontrollera förlusten av kroppsmassa och tillhandahålla lämplig intervention i den återstående studiegruppen föreslår vi användningen av enbart ett jämförelseläkemedel för viktminskning, kombinationsfentermin (PHEN)/topiramat (TPM) förlängd frisättning (ER). För att undvika det förvirrande förhållandet mellan kroppsfett och insulinresistens kommer vi endast att registrera överviktiga icke-diabetes kvinnor med PCOS. Alla patienter kommer att få kost- och livsstilsrådgivning, inklusive råd om träning, i enlighet med vanliga kliniska rutiner som börjar under inledningsperioden och fortsätter under hela studien. Vi föreslår en randomiserad, enkelblind, parallell 5 behandlingsgruppsstudie på 24 veckor utformad för att jämför direkt de terapeutiska effekterna av exenatid en gång i veckan (EQW), dapagliflozin (DAPA), EQW plus DAPA, kombinerad DAPA/metformin ER och viktminskningsmedicinen, fentermin/topiramat förlängd frisättning (PHEN/TPM ER) på metabola och endokrinologiska parametrar i fetma icke-diabetes kvinnor med PCOS.