EQW, DAPA, EQW/DAPA, DAPA/MET ER og PHEN/TPM ER hos overvektige kvinner med polycystisk ovariesyndrom (PCOS)

Polycystisk ovariesyndrom er en heterogen tilstand preget av forstyrret reproduktiv og metabolsk funksjon som står for mylderet av kliniske trekk, inkludert androgenoverskudd, kronisk anovulasjon, insulinresistens adiposity og dyslipidemi. Dette syndromet er svært utbredt og rammer mellom 8 og 18 % av den kvinnelige befolkningen, avhengig av de diagnostiske kriteriene som brukes. Hyperandrogenisme, ovariedysfunksjon og metabolske abnormiteter - de viktigste determinantene for PCOS - ser alle ut til å være involvert på en synergistisk måte i patofysiologien til PCOS. Kvinner med PCOS har større sannsynlighet for å være overvektige: mellom 38 og 88 % av kvinnene med PCOS er overvektige eller overvektige, selv om PCOS også kan manifestere seg hos magre kvinner. Fedme, spesielt abdominal fedme, spiller en sentral rolle i utviklingen av PCOS, og forverrer reproduktiv og metabolsk dysfunksjon. Snarere enn absolutt kroppsvekt, er det fordelingen av fett som er viktig med sentral (visceral) fett som en risikofaktor. Visceralt fettvev er mer metabolsk aktivt enn subkutant fett og mengden visceralt fett korrelerer med insulinresistens og hyperinsulinemi. Vektøkning er også ofte en viktig patogen faktor, med PCOS som vanligvis blir klinisk manifest hos kvinner med en antatt genetisk disposisjon for PCOS som senere går opp i vekt. Derfor er miljøfaktorer (spesielt kosttilskudd) viktige. Imidlertid er BMI også påvirket av genetiske faktorer som fettmassen og fedme-assosiert protein, og fedme er en svært arvelig tilstand. Derfor er vektøkningen som er ansvarlig for manifestasjonen av PCOS hos mange kvinner med denne tilstanden selv påvirket av genetiske faktorer. Etnisitet, genetisk bakgrunn, personlig og familiehistorie, grad av fedme må alle tas i betraktning fordi de kan forverre eller til og med utløse metabolske forstyrrelser hos kvinner med PCOS. Dessuten er forekomsten av glukoseintoleranse, dyslipidemi, svangerskapsdiabetes og type 2 diabetes (DM2) økt hos kvinner med PCOS på alle vektnivåer og i ung alder. PCOS kan være en viktigere risikofaktor enn etnisitet eller rase for glukoseintoleranse hos unge kvinner. De nøyaktige faktorene som er ansvarlige for denne overrisikoen hos kvinner med PCOS har ikke blitt identifisert; familiehistorie med DM 2, fedme, insulinresistens, beta-celle (ß-celle) sekretorisk dysfunksjon og hyperandrogenisme er mulige kandidater. Med bedre forståelse av dets patofysiologi er de metabolske konsekvensene av syndromet nå tydelige. Derfor må disse pasientene følges opp selv etter at klagen deres er tilstrekkelig løst.

Livsstilsendringer er en nøkkelkomponent for forbedring av reproduktiv funksjon for overvektige, anovulatoriske kvinner med PCOS. Selv et beskjedent vekttap på 5 % av total kroppsvekt kan gjenopprette eggløsning hos overvektige kvinner med PCOS. Funksjoner ved PCOS (f.eks. hirsutisme, testosteronnivåer, insulinresistens, menstruasjonssyklisitet og eggløsning) viste markerte forbedringer, og PCOS forsvant ofte etter betydelig vekttap indusert av fedmekirurgi. Nylig har en rekke anti-diabetes medisiner blitt godkjent som letter vekttap og forbedrer den underliggende insulinresistensen. Vi rapporterte at behandling med glukagon-lignende peptid -1 (GLP-1) agonist, exenatid i 24 uker var overlegen behandling med enkeltmiddel metformin for å forbedre insulinvirkningen og redusere kroppsvekt og hyperandrogenisme hos overvektige kvinner med PCOS. Vi observerte videre exenatidbehandling betydelig forbedret førstefase insulinrespons på oral glukoseadministrasjon. Siden avvikende førstefase insulinsekresjon og svekket undertrykkelse av endogen glukoseproduksjon er viktige bidragsytere til postprandial hyperglykemi og utvikling av type 2 diabetes, er effekten av exenatid en gang ukentlig [EQW (2 mg)] for å målrette mot disse defektene og normalisere glukoseekskursjoner. sannsynligvis være klinisk signifikant hos overvektige pasienter med PCOS. Natrium/glukose cotransporter 2 (SGLT-2) hemmere er den nyeste klassen av medisiner for diabetesbehandling som ikke har blitt undersøkt for bruk hos kvinner med PCOS. SGLT2-hemmeren, dapagliflozin [DAPA (10 mg/dag)] har en insulinuavhengig virkning, fremmer vekttap, har lav forekomst av hypoglykemi og utfyller virkningen av andre antidiabetika. Tapet av glukose med tilhørende kaloritap bidrar til vekttap; i tillegg er det sett forbedringer i β-cellefunksjon. Fordi SGLT2-hemmere har en distinkt virkningsmekanisme som er uavhengig av insulinsekresjon, forventes ikke effekten av denne klassen medikamenter å avta ved tilstedeværelse av alvorlig insulinresistens. Vekttapet sett med SGLT2-hemmere ligner det som sees med glukagonlignende peptid 1-agonister, og kan være mer akseptabelt fordi de er orale midler. Det resulterende vekttapet vil ytterligere bidra til å redusere insulinresistens, noe som fører til økt glukoseavfall og dermed bidra til en økt insulinsekresjon-insulinsensitivitetsindeks (ISSI), det primære måleresultatet.

Den ikke-diabetiske kvinnen med PCOS tilbyr en unik modell for å studere forholdet mellom insulinresistens og fett. Kvinner med PCOS viser unormal kroppssammensetning preget av en større prosentandel kroppsfett, kroppsfettmasse og økt forhold mellom fett og mager masse (F/L-forhold). Studier som bruker dual-energy røntgen absorptiometri (DEXA) metodikk rapporterer en høyere grad av metabolsk dysfunksjon hos pasienter med PCOS som ser ut til å være direkte assosiert med deres høyere F/L-forhold. Gitt at monoterapi og kombinert behandling med exenatid én gang i uken (EQW), og dapagliflozin (DAPA) sammen med DAPA/metformin XR-behandling er assosiert med vekttap, introduserer den nåværende studien en konfounder, siden den forhindrer å skille direkte effekter av forbindelsene på β- cellefunksjon vs. effekter på grunn av redusert fettinnhold. For å kontrollere tap av kroppsmasse og gi passende intervensjon i den gjenværende studiegruppen foreslår vi bruk av et komparator vekttapslegemiddel alene, kombinasjonsfentermin (PHEN)/topiramat (TPM) forlenget frigjøring (ER). For å unngå det forvirrende forholdet mellom kroppsfett og insulinresistens, vil vi kun registrere overvektige ikke-diabetikere med PCOS. Alle pasienter vil motta kostholds- og livsstilsrådgivning, inkludert råd om trening, i henhold til vanlig klinisk rutine som starter i innledningsperioden og fortsetter gjennom hele studien. Vi foreslår en randomisert, enkeltblind, parallell 5 behandlingsgruppe 24-ukers studie designet for å direkte sammenligne de terapeutiske effektene av exenatid én gang i uken (EQW), dapagliflozin (DAPA), EQW pluss DAPA, kombinert DAPA/metformin ER og vekttapsmedisinen, fentermin/topiramat forlenget frigjøring (PHEN/TPM ER) på metabolske og endokrinologiske parametere i overvektige ikke-diabetiske kvinner med PCOS.