EQW, DAPA, EQW/DAPA, DAPA/MET ER e PHEN/TPM ER nelle donne obese con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS)

La sindrome dell'ovaio policistico è una condizione eterogenea caratterizzata da una funzione riproduttiva e metabolica disordinata che spiega la miriade di caratteristiche cliniche tra cui l'eccesso di androgeni, l'anovulazione cronica, l'adiposità da insulino-resistenza e la dislipidemia. Questa sindrome è molto diffusa, interessando tra l'8 e il 18% della popolazione femminile, a seconda dei criteri diagnostici utilizzati. L'iperandrogenismo, la disfunzione ovarica e le anomalie metaboliche - i principali determinanti della PCOS - sembrano essere tutti coinvolti in modo sinergico nella fisiopatologia della PCOS. Le donne con PCOS hanno maggiori probabilità di essere obese: tra il 38 e l'88% delle donne con PCOS sono in sovrappeso o obese, sebbene la PCOS possa manifestarsi anche nelle donne magre. L'obesità, in particolare l'obesità addominale, svolge un ruolo centrale nello sviluppo della PCOS e aggrava la disfunzione riproduttiva e metabolica. Piuttosto che il peso corporeo assoluto, è la distribuzione del grasso che è importante con l'adiposità centrale (viscerale) come fattore di rischio. Il tessuto adiposo viscerale è più metabolicamente attivo del grasso sottocutaneo e la quantità di grasso viscerale è correlata all'insulino-resistenza e all'iperinsulinemia. Anche l'aumento di peso è spesso un importante fattore patogeno, con la PCOS che di solito si manifesta clinicamente nelle donne con una presunta predisposizione genetica per la PCOS che successivamente aumentano di peso. Pertanto, i fattori ambientali (in particolare dietetici) sono importanti. Tuttavia, il BMI è anche influenzato da fattori genetici come la massa grassa e le proteine ​​associate all'obesità, e l'obesità è una condizione altamente ereditabile. Pertanto, l'aumento di peso responsabile della manifestazione della PCOS in molte donne con questa condizione è esso stesso influenzato da fattori genetici. Etnia, background genetico, storia personale e familiare, grado di obesità devono essere presi in considerazione perché possono aggravare o addirittura innescare disturbi metabolici nelle donne con PCOS. Inoltre, l'incidenza di intolleranza al glucosio, dislipidemia, diabete gestazionale e diabete di tipo 2 (DM2) è aumentata nelle donne con PCOS a tutti i livelli di peso e in giovane età. La PCOS può essere un fattore di rischio più importante dell'etnia o della razza per l'intolleranza al glucosio nelle giovani donne. I fattori esatti responsabili di questo eccesso di rischio nelle donne con PCOS non sono stati identificati; storia familiare di DM2, obesità, insulino-resistenza, disfunzione secretoria delle cellule beta (β-cellule) e iperandrogenismo sono possibili candidati. Con una migliore comprensione della sua fisiopatologia, le conseguenze metaboliche della sindrome sono ora evidenti. Pertanto, questi pazienti devono essere seguiti anche dopo che il loro reclamo presentato è stato adeguatamente risolto.

La modifica dello stile di vita è una componente chiave per il miglioramento della funzione riproduttiva per le donne in sovrappeso e anovulatorie con PCOS. Anche una modesta perdita di peso del 5% del peso corporeo totale può ripristinare l'ovulazione nelle donne in sovrappeso con PCOS. Le caratteristiche della PCOS (ad esempio, irsutismo, livelli di testosterone, insulino-resistenza, ciclicità mestruale e ovulazione) hanno mostrato miglioramenti marcati e la PCOS si è risolta frequentemente dopo una sostanziale perdita di peso indotta dalla chirurgia bariatrica. Recentemente sono stati approvati numerosi farmaci antidiabetici che facilitano la perdita di peso e migliorano la sottostante insulino-resistenza. Abbiamo riferito che il trattamento con l'agonista del glucagone simile al peptide -1 (GLP-1), exenatide per 24 settimane è stato superiore al trattamento con metformina in singolo agente nel migliorare l'azione dell'insulina e ridurre il peso corporeo e l'iperandrogenismo nelle donne obese con PCOS. Abbiamo inoltre osservato che il trattamento con exenatide ha migliorato significativamente le risposte insuliniche di prima fase alla somministrazione orale di glucosio. Poiché la secrezione aberrante di insulina nella prima fase e l'alterata soppressione della produzione endogena di glucosio contribuiscono in modo determinante all'iperglicemia postprandiale e allo sviluppo del diabete di tipo 2, gli effetti di exenatide una volta alla settimana [EQW (2 mg)] per colpire questi difetti e normalizzare le escursioni glicemiche sono probabile che sia clinicamente significativo nei pazienti obesi con PCOS. Gli inibitori del cotrasportatore sodio/glucosio 2 (SGLT-2) sono la nuova classe di farmaci per la gestione del diabete che non sono stati studiati per l'uso nelle donne con PCOS. L'inibitore SGLT2, dapagliflozin [DAPA (10 mg/giorno)] ha un'azione insulino-indipendente, promuove la perdita di peso, ha una bassa incidenza di ipoglicemia e integra l'azione di altri agenti antidiabetici. La perdita di glucosio con conseguente perdita calorica contribuisce alla perdita di peso; inoltre, sono stati osservati miglioramenti nella funzione delle cellule β. Poiché gli inibitori SGLT2 hanno un meccanismo d'azione distinto che è indipendente dalla secrezione di insulina, non si prevede che l'efficacia di questa classe di farmaci diminuisca in presenza di grave insulino-resistenza. La perdita di peso osservata con gli inibitori SGLT2 è simile a quella osservata con gli agonisti del peptide 1 simile al glucagone e può essere più accettabile perché sono agenti orali. La conseguente perdita di peso contribuirà ulteriormente a diminuire la resistenza all'insulina, portando ad un aumento dello smaltimento del glucosio contribuendo così ad un aumento dell'indice di secrezione di insulina-sensibilità all'insulina (ISSI), la misura primaria degli esiti.

La donna non diabetica con PCOS offre un modello unico per studiare la relazione tra insulino-resistenza e adiposità. Le donne con PCOS mostrano una composizione corporea anormale caratterizzata da una maggiore percentuale di grasso corporeo, massa grassa corporea e aumento del rapporto tra massa grassa e massa magra (rapporto F/L). Gli studi che utilizzano la metodologia di assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) riportano un grado più elevato di disfunzione metabolica nei pazienti con PCOS che sembra essere direttamente associato al loro rapporto F/L più elevato. Dato che la monoterapia e la terapia combinata con exenatide una volta alla settimana (EQW) e dapagliflozin (DAPA) insieme alla terapia con DAPA/metformina XR sono associate alla perdita di peso, introduce un fattore di confusione nel presente studio poiché impedisce di distinguere gli effetti diretti dei composti sulla β- funzione cellulare vs. effetti dovuti alla riduzione dell'adiposità. Per controllare la perdita di massa corporea e fornire un intervento appropriato nel braccio di studio rimanente, proponiamo l'uso di un farmaco di confronto per la perdita di peso da solo, la combinazione fentermina (PHEN)/topiramato (TPM) a rilascio prolungato (ER). Per evitare la relazione confusa tra grasso corporeo e insulino-resistenza, arruoleremo solo donne obese non diabetiche con PCOS. Tutti i pazienti riceveranno consulenza sulla dieta e sullo stile di vita, compresi consigli sull'esercizio fisico, secondo la normale routine clinica che inizia durante il periodo iniziale e continua durante lo studio Proponiamo uno studio randomizzato, in singolo cieco, in parallelo di 5 gruppi di trattamento di 24 settimane progettato per confrontare direttamente gli effetti terapeutici di exenatide una volta alla settimana (EQW), dapagliflozin (DAPA), EQW più DAPA, combinazione di DAPA/metformina ER e farmaco per la perdita di peso, fentermina/topiramato a rilascio prolungato (PHEN/TPM ER) sui parametri metabolici ed endocrinologici in donne obese non diabetiche con PCOS.