EQW, DAPA, EQW/DAPA, DAPA/MET ER ja PHEN/TPM ER lihavilla naisilla, joilla on munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (PCOS)

Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä on heterogeeninen tila, jolle on tunnusomaista lisääntymis- ja aineenvaihduntatoimintojen häiriintyminen, mikä selittää lukemattomia kliinisiä piirteitä, mukaan lukien androgeeniylimäärä, krooninen anovulaatio, insuliiniresistenssin rasvaisuus ja dyslipidemia. Tämä oireyhtymä on erittäin yleinen ja vaikuttaa 8–18 %:iin naisväestöstä käytetyistä diagnostisista kriteereistä riippuen. Hyperandrogenismi, munasarjojen toimintahäiriöt ja aineenvaihduntahäiriöt - PCOS:n pääasialliset tekijät - näyttävät kaikki liittyvän synergistisellä tavalla PCOS:n patofysiologiaan. Naiset, joilla on PCOS, ovat todennäköisemmin lihavia: 38–88 % PCOS-potilaista on ylipainoisia tai lihavia, vaikka PCOS voi ilmetä myös laihoilla naisilla. Liikalihavuudella, erityisesti vatsan lihavuudella, on keskeinen rooli PCOS:n kehittymisessä ja se pahentaa lisääntymis- ja aineenvaihduntahäiriöitä. Absoluuttisen ruumiinpainon sijaan tärkeämpää on rasvan jakautuminen, sillä keskushermosto (viskeraalinen) rasvaisuus on riskitekijä. Viskeraalinen rasvakudos on metabolisesti aktiivisempaa kuin ihonalainen rasva ja viskeraalisen rasvan määrä korreloi insuliiniresistenssin ja hyperinsulinemian kanssa. Painonnousu on myös usein tärkeä patogeeninen tekijä, ja PCOS ilmenee yleensä kliinisesti naisilla, joilla on oletettavasti geneettinen taipumus PCOS:iin ja jotka myöhemmin lihoavat. Siksi ympäristötekijät (erityisesti ruokavalioon liittyvät) ovat tärkeitä. BMI:hen vaikuttavat kuitenkin myös geneettiset tekijät, kuten rasvamassa ja liikalihavuuteen liittyvä proteiini, ja liikalihavuus on erittäin perinnöllinen sairaus. Siksi painonnousu, joka on vastuussa PCOS: n ilmenemisestä monilla naisilla, joilla on tämä sairaus, riippuu itse geneettisistä tekijöistä. Etninen tausta, geneettinen tausta, henkilökohtainen ja sukuhistoria, liikalihavuuden aste on kaikki otettava huomioon, koska ne voivat pahentaa tai jopa laukaista aineenvaihduntahäiriöitä PCOS-potilailla. Lisäksi glukoosi-intoleranssin, dyslipidemian, raskausdiabeteksen ja tyypin 2 diabeteksen (DM2) ilmaantuvuus lisääntyy naisilla, joilla on PCOS kaikilla painotasoilla ja nuorena. PCOS voi olla nuorten naisten glukoosi-intoleranssin etnisyys tai rotu tärkeämpi riskitekijä. Tarkkoja tekijöitä, jotka ovat vastuussa tästä ylimääräisestä riskistä naisilla, joilla on PCOS, ei ole tunnistettu; suvussa esiintynyt DM 2, liikalihavuus, insuliiniresistenssi, beetasolujen (ß-solujen) erityshäiriöt ja hyperandrogenismi ovat mahdollisia ehdokkaita. Kun sen patofysiologiaa ymmärretään paremmin, oireyhtymän metaboliset seuraukset ovat nyt ilmeisiä. Siksi näitä potilaita on seurattava myös sen jälkeen, kun heidän valituksensa on ratkaistu asianmukaisesti.

Elämäntapojen muuttaminen on keskeinen osa lisääntymistoimintojen parantamista ylipainoisilla, anovulaatiokykyisillä naisilla, joilla on PCOS. Jopa vaatimaton painonpudotus 5 % kokonaispainosta voi palauttaa ovulaation ylipainoisilla naisilla, joilla on PCOS. PCOS:n ominaisuudet (esim. hirsutismi, testosteronitasot, insuliiniresistenssi, kuukautisten syklisyys ja ovulaatio) osoittivat merkittäviä parannuksia, ja PCOS hävisi usein bariatrisen leikkauksen aiheuttaman huomattavan painonpudotuksen jälkeen. Viime aikoina on hyväksytty useita diabeteslääkkeitä, jotka helpottavat painonpudotusta ja parantavat taustalla olevaa insuliiniresistenssiä. Raportoimme, että hoito glukagonin kaltaisella peptidi-1 (GLP-1) -agonistilla, eksenatidilla 24 viikon ajan, oli parempi kuin pelkkä metformiinihoito parantamaan insuliinin vaikutusta ja vähentämään ruumiinpainoa ja hyperandrogenismia lihavilla naisilla, joilla on PCOS. Lisäksi havaitsimme, että eksenatidihoito paransi merkittävästi ensimmäisen vaiheen insuliinivasteita suun kautta annettaessa glukoosia. Koska poikkeava ensimmäisen vaiheen insuliinin eritys ja heikentynyt endogeenisen glukoosituotannon suppressio ovat merkittäviä tekijöitä aterian jälkeisessä hyperglykemiassa ja tyypin 2 diabeteksen kehittymisessä, kerran viikossa annettavan eksenatidin [EQW (2 mg)] vaikutukset näiden vaurioiden torjumiseksi ja glukoosireissujen normalisoimiseksi ovat todennäköisesti kliinisesti merkittävä lihavilla potilailla, joilla on PCOS. Natrium/glukoosi-kotransportteri 2:n (SGLT-2) estäjät ovat uusin diabeteksen hoitoon tarkoitettu lääke, jota ei ole tutkittu PCOS-potilailla. SGLT2-estäjällä, dapagliflotsiinilla [DAPA (10 mg/vrk)] on insuliinista riippumaton vaikutus, se edistää painonpudotusta, sillä on alhainen hypoglykemian ilmaantuvuus ja se täydentää muiden diabeteslääkkeiden vaikutusta. Glukoosin menetys ja siihen liittyvä kalorien menetys edistää painonpudotusta; lisäksi on havaittu parannuksia β-solujen toiminnassa. Koska SGLT2-estäjillä on erillinen vaikutusmekanismi, joka on riippumaton insuliinin erityksestä, tämän lääkeluokan tehon ei odoteta heikkenevän vakavan insuliiniresistenssin yhteydessä. SGLT2-estäjillä havaittu painonpudotus on samanlainen kuin glukagonin kaltaisten peptidi 1 -agonisteilla, ja se voi olla hyväksyttävämpää, koska ne ovat oraalisia aineita. Tuloksena oleva painonpudotus auttaa edelleen vähentämään insuliiniresistenssiä, mikä johtaa lisääntyneeseen glukoosin hävittämiseen, mikä myötävaikuttaa lisääntyneeseen insuliinin eritys-insuliiniherkkyysindeksiin (ISSI), joka on ensisijainen tulosmitta.

Ei-diabeettinen nainen, jolla on PCOS, tarjoaa ainutlaatuisen mallin insuliiniresistenssin ja rasvaisuuden välisen suhteen tutkimiseen. Naiset, joilla on PCOS, osoittavat epänormaalia kehon koostumusta, jolle on ominaista suurempi kehon rasvaprosentti, kehon rasvamassa ja lisääntynyt rasvan ja vähärasvaisen massan suhde (F/L-suhde). Tutkimukset, joissa käytettiin kaksoisenergia-röntgenabsorptiometriaa (DEXA) -menetelmää, raportoivat PCOS-potilaiden korkeamman asteisen metabolisen toimintahäiriön, mikä näyttää liittyvän suoraan heidän korkeampaan F/L-suhteeseensa. Ottaen huomioon, että monoterapia ja yhdistelmähoito eksenatidilla kerran viikossa (EQW) ja dapagliflotsiini (DAPA) yhdessä DAPA/metformiini XR -hoidon kanssa liittyvät painonpudotukseen, aiheuttaa sekaannusta nykyiseen tutkimukseen, koska se estää yhdisteiden suorat vaikutukset β- solujen toiminta vs. vähentyneen rasvaisuuden aiheuttamat vaikutukset. Kehon massan menettämisen kontrolloimiseksi ja asianmukaisten toimenpiteiden tarjoamiseksi jäljellä olevalle tutkimushaaralle ehdotamme pelkän vertailulääkkeen, fentermiinin (PHEN)/topiramaatti (TPM) pitkitetysti vapauttavan yhdistelmän (ER) käyttöä. Välttääksemme kehon rasvan ja insuliiniresistenssin hämmentävän suhteen, otamme mukaan vain lihavia ei-diabeettisia naisia, joilla on PCOS. Kaikki potilaat saavat ruokavalio- ja elämäntapaneuvontaa, mukaan lukien liikuntaneuvontaa, tavanomaisen kliinisen rutiinin mukaisesti aloitusjakson aikana ja jatkuen koko tutkimuksen ajan. Ehdotamme satunnaistettua, yksisokkoutettua, rinnakkaista 5 hoitoryhmää koskevaa 24 viikon tutkimusta, joka on suunniteltu vertaa suoraan eksenatidin kerran viikossa (EQW), dapagliflotsiinin (DAPA), EQW:n ja DAPA:n, yhdistelmän DAPA/metformiini ER:n ja painonpudotuslääkkeen, fentermiinin/topiramaatin pitkävaikutteisen (PHEN/TPM ER) terapeuttisia vaikutuksia metabolisiin ja endokrinologisiin parametreihin lihavia ei-diabeettisia naisia, joilla on PCOS.