EQW, DAPA, EQW/DAPA, DAPA/MET ER и PHEN/TPM ER у женщин с ожирением и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ)

Синдром поликистозных яичников представляет собой гетерогенное состояние, характеризующееся нарушением репродуктивной и метаболической функции, что объясняет множество клинических признаков, включая избыток андрогенов, хроническую ановуляцию, резистентность к инсулину и дислипидемию. Этот синдром широко распространен, поражая от 8 до 18% женского населения, в зависимости от используемых диагностических критериев. Гиперандрогения, дисфункция яичников и метаболические нарушения — основные детерминанты СПКЯ — все они, по-видимому, синергически вовлечены в патофизиологию СПКЯ. Женщины с СПКЯ чаще страдают ожирением: от 38 до 88% женщин с СПКЯ имеют избыточный вес или страдают ожирением, хотя СПКЯ также может проявляться у худых женщин. Ожирение, особенно абдоминальное ожирение, играет центральную роль в развитии СПКЯ и усугубляет репродуктивную и метаболическую дисфункцию. Важно не абсолютная масса тела, а распределение жира, при этом центральное (висцеральное) ожирение является фактором риска. Висцеральная жировая ткань метаболически более активна, чем подкожный жир, и количество висцерального жира коррелирует с резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией. Увеличение массы тела также часто является важным патогенным фактором, при этом СПКЯ обычно клинически проявляется у женщин с предполагаемой генетической предрасположенностью к СПКЯ, которые впоследствии набирают вес. Поэтому факторы окружающей среды (особенно диетические) важны. Однако на ИМТ также влияют генетические факторы, такие как жировая масса и белок, связанный с ожирением, а ожирение является наследственным заболеванием. Следовательно, увеличение веса, ответственное за проявление СПКЯ у многих женщин с этим заболеванием, само по себе зависит от генетических факторов. Этническая принадлежность, генетический фон, личный и семейный анамнез, степень ожирения должны быть приняты во внимание, поскольку они могут усугубить или даже вызвать метаболические нарушения у женщин с СПКЯ. Более того, частота непереносимости глюкозы, дислипидемии, гестационного диабета и диабета 2 типа (СД 2) увеличивается у женщин с СПКЯ при всех уровнях массы тела и в молодом возрасте. СПКЯ может быть более важным фактором риска непереносимости глюкозы у молодых женщин, чем этническая или расовая принадлежность. Точные факторы, ответственные за этот повышенный риск у женщин с СПКЯ, не установлены; семейный анамнез СД 2, ожирение, резистентность к инсулину, секреторная дисфункция бета-клеток (ß-клеток) и гиперандрогенизм являются возможными кандидатами. Благодаря лучшему пониманию его патофизиологии метаболические последствия синдрома теперь очевидны. Таким образом, эти пациенты нуждаются в динамическом наблюдении даже после адекватного разрешения их жалоб.

Модификация образа жизни является ключевым компонентом улучшения репродуктивной функции у женщин с избыточной массой тела и ановуляторной формой СПКЯ. Даже скромная потеря веса 5% от общей массы тела может восстановить овуляцию у женщин с избыточным весом с СПКЯ. Особенности СПКЯ (например, гирсутизм, уровень тестостерона, резистентность к инсулину, менструальный цикл и овуляция) показали заметное улучшение, и СПКЯ часто разрешался после значительной потери веса, вызванной бариатрической хирургией. Недавно был одобрен ряд противодиабетических препаратов, которые способствуют снижению веса и улучшают резистентность к инсулину. Мы сообщили, что лечение эксенатидом, агонистом глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) в течение 24 недель, превосходило монотерапию метформином в улучшении действия инсулина и снижении массы тела и гиперандрогении у женщин с ожирением и СПКЯ. Кроме того, мы наблюдали, что лечение эксенатидом значительно улучшало реакцию инсулина первой фазы на пероральное введение глюкозы. Поскольку аберрантная секреция инсулина первой фазы и нарушение подавления продукции эндогенной глюкозы являются основными причинами постпрандиальной гипергликемии и развития диабета 2 типа, эффекты эксенатида один раз в неделю [EQW (2 мг)] для устранения этих дефектов и нормализации колебаний уровня глюкозы может быть клинически значимым у пациентов с ожирением и СПКЯ. Ингибиторы котранспортера натрия/глюкозы 2 (SGLT-2) представляют собой новейший класс препаратов для лечения диабета, применение которых у женщин с СПКЯ еще не изучалось. Ингибитор SGLT2, дапаглифлозин [DAPA (10 мг/день)] обладает инсулиннезависимым действием, способствует снижению веса, имеет низкую частоту гипогликемии и дополняет действие других противодиабетических средств. Потеря глюкозы с сопутствующим снижением калорийности способствует снижению массы тела; кроме того, наблюдалось улучшение функции β-клеток. Поскольку ингибиторы SGLT2 имеют особый механизм действия, не зависящий от секреции инсулина, ожидается, что эффективность этого класса препаратов не будет снижаться при наличии тяжелой резистентности к инсулину. Потеря веса, наблюдаемая при приеме ингибиторов SGLT2, сходна с таковой при приеме агонистов глюкагоноподобного пептида 1 и может быть более приемлемой, поскольку они являются пероральными препаратами. Результирующая потеря веса будет дополнительно способствовать снижению резистентности к инсулину, что приведет к увеличению утилизации глюкозы, что приведет к увеличению индекса секреции инсулина - чувствительности к инсулину (ISSI), основного показателя результатов.

Женщина без диабета с СПКЯ предлагает уникальную модель для изучения взаимосвязи между резистентностью к инсулину и ожирением. Женщины с СПКЯ демонстрируют аномальный состав тела, характеризующийся более высоким процентом жира в организме, массой жира в организме и повышенным соотношением жира к безжировой массе (соотношение F/L). Исследования с использованием методологии двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) сообщают о более высокой степени метаболической дисфункции у пациентов с СПКЯ, что, по-видимому, напрямую связано с их более высоким соотношением F/L. Учитывая, что монотерапия и комбинированная терапия эксенатидом один раз в неделю (EQW) и дапаглифлозином (DAPA) вместе с терапией DAPA/метформином XR связаны с потерей веса, это вносит путаницу в настоящее исследование, поскольку не позволяет различить прямые эффекты соединений на β- функция клеток по сравнению с эффектами из-за уменьшения ожирения. Чтобы контролировать потерю массы тела и обеспечить соответствующее вмешательство в оставшейся группе исследования, мы предлагаем использовать только препарат сравнения для снижения веса, комбинацию фентермина (PHEN) / топирамата (TPM) с пролонгированным высвобождением (ER). Чтобы избежать смешанной связи между жировыми отложениями и резистентностью к инсулину, мы будем регистрировать только женщин с ожирением, не страдающих диабетом, с СПКЯ. Все пациенты будут получать рекомендации по диете и образу жизни, включая рекомендации по физическим упражнениям, в соответствии с обычной клинической практикой, начиная с начального периода и продолжая на протяжении всего исследования. непосредственно сравнить терапевтические эффекты эксенатида один раз в неделю (EQW), дапаглифлозина (DAPA), EQW плюс DAPA, комбинированного DAPA/метформина ER и препарата для снижения веса, фентермина/топирамата пролонгированного высвобождения (PHEN/TPM ER) на метаболические и эндокринологические параметры в тучные недиабетические женщины с СПКЯ.