EQW, DAPA, EQW/DAPA, DAPA/MET ER og PHEN/TPM ER hos overvægtige kvinder med polycystisk ovariesyndrom (PCOS)

Polycystisk ovariesyndrom er en heterogen tilstand, der er karakteriseret ved forstyrret reproduktiv og metabolisk funktion, som tegner sig for de utallige kliniske træk, herunder androgenoverskud, kronisk anovulering, insulinresistensfedt og dyslipidæmi. Dette syndrom er meget udbredt og rammer mellem 8 og 18 % af den kvindelige befolkning, afhængigt af de anvendte diagnostiske kriterier. Hyperandrogenisme, ovariedysfunktion og metaboliske abnormiteter - de vigtigste determinanter for PCOS - synes alle at være involveret på en synergistisk måde i patofysiologien af ​​PCOS. Kvinder med PCOS er mere tilbøjelige til at være overvægtige: mellem 38 og 88% af kvinder med PCOS er overvægtige eller fede, selvom PCOS også kan vise sig hos slanke kvinder. Fedme, især abdominal fedme, spiller en central rolle i udviklingen af ​​PCOS og forværrer den reproduktive og metaboliske dysfunktion. I stedet for den absolutte kropsvægt er det fordelingen af ​​fedt, der er vigtig med central (visceral) fedme som en risikofaktor. Visceralt fedtvæv er mere metabolisk aktivt end subkutant fedt, og mængden af ​​visceralt fedt korrelerer med insulinresistens og hyperinsulinemi. Vægtøgning er også ofte en vigtig patogen faktor, hvor PCOS normalt bliver klinisk manifest hos kvinder med en formodet genetisk disposition for PCOS, som efterfølgende tager på i vægt. Derfor er miljømæssige (især diætmæssige) faktorer vigtige. BMI er dog også påvirket af genetiske faktorer såsom fedtmassen og fedme-associeret protein, og fedme er en meget arvelig tilstand. Derfor er vægtøgningen, der er ansvarlig for manifestationen af ​​PCOS hos mange kvinder med denne tilstand, i sig selv påvirket af genetiske faktorer. Etnicitet, genetisk baggrund, personlig og familiehistorie, grad af fedme skal alle tages i betragtning, fordi de kan forværre eller endda udløse metaboliske forstyrrelser hos kvinder med PCOS. Desuden er forekomsten af ​​glukoseintolerance, dyslipidæmi, svangerskabsdiabetes og type 2-diabetes (DM2) øget hos kvinder med PCOS på alle vægtniveauer og i en ung alder. PCOS kan være en vigtigere risikofaktor end etnicitet eller race for glukoseintolerance hos unge kvinder. De nøjagtige faktorer, der er ansvarlige for denne overskydende risiko hos kvinder med PCOS, er ikke blevet identificeret; familiehistorie med DM 2, fedme, insulinresistens, beta-celle (ß-celle) sekretorisk dysfunktion og hyperandrogenisme er mulige kandidater. Med en bedre forståelse af dets patofysiologi er de metaboliske konsekvenser af syndromet nu tydelige. Derfor skal disse patienter følges op, selv efter at deres indgivne klage er blevet tilstrækkeligt løst.

Livsstilsændring er en nøglekomponent til forbedring af reproduktiv funktion for overvægtige, anovulatoriske kvinder med PCOS. Selv et beskedent vægttab på 5% af den samlede kropsvægt kan genoprette ægløsning hos overvægtige kvinder med PCOS. Træk af PCOS (f.eks. hirsutisme, testosteronniveauer, insulinresistens, menstruationscyklus og ægløsning) viste markante forbedringer, og PCOS forsvandt ofte efter betydeligt vægttab induceret af fedmekirurgi. For nylig er en række anti-diabetes medicin blevet godkendt, som letter vægttab og forbedrer den underliggende insulinresistens. Vi rapporterede, at behandling med den glucagon-lignende peptid -1 (GLP-1) agonist, exenatid i 24 uger var overlegen i forhold til enkeltstof-metforminbehandling med hensyn til at forbedre insulinvirkningen og reducere kropsvægt og hyperandrogenisme hos overvægtige kvinder med PCOS. Vi observerede yderligere, at exenatid-behandling forbedrede første fase insulinrespons på oral glucoseadministration signifikant. Da afvigende insulinsekretion i første fase og svækket undertrykkelse af endogen glukoseproduktion er væsentlige bidragydere til postprandial hyperglykæmi og udvikling af type 2-diabetes, er virkningerne af exenatid en gang om ugen [EQW (2 mg)] for at målrette disse defekter og normalisere glukoseudsving. sandsynligvis være klinisk signifikant hos overvægtige patienter med PCOS. Natrium/glucose cotransporter 2 (SGLT-2) hæmmere er den nyeste klasse af medicin til diabetesbehandling, som ikke er blevet undersøgt til brug hos kvinder med PCOS. SGLT2-hæmmeren, dapagliflozin [DAPA (10 mg/dag)] har en insulinuafhængig virkning, fremmer vægttab, har en lav forekomst af hypoglykæmi og komplementerer virkningen af ​​andre antidiabetiske midler. Tabet af glukose med tilhørende kalorietab bidrager til vægttab; derudover er der set forbedringer i β-cellefunktionen. Fordi SGLT2-hæmmere har en særskilt virkningsmekanisme, der er uafhængig af insulinsekretion, forventes effektiviteten af ​​denne klasse af lægemidler ikke at falde ved tilstedeværelse af svær insulinresistens. Vægttabet set med SGLT2-hæmmere svarer til det der ses med glucagon-lignende peptid 1-agonister og kan være mere acceptabelt, fordi de er orale midler. Det resulterende vægttab vil yderligere hjælpe med at mindske insulinresistens, hvilket fører til øget bortskaffelse af glukose, hvilket bidrager til et øget insulinsekretion-insulinfølsomhedsindeks (ISSI), det primære mål for udfald.

Den ikke-diabetiske kvinde med PCOS tilbyder en unik model til at studere forholdet mellem insulinresistens og fedt. Kvinder med PCOS viser unormal kropssammensætning karakteriseret ved en større procent kropsfedt, kropsfedtmasse og øget forhold mellem fedt og mager masse (F/L-forhold). Undersøgelser, der anvender dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DEXA) metodologi rapporterer en højere grad af metabolisk dysfunktion hos patienter med PCOS, som ser ud til at være direkte forbundet med deres højere F/L-forhold. I betragtning af at monoterapi og kombineret behandling med exenatid én gang om ugen (EQW) og dapagliflozin (DAPA) sammen med DAPA/metformin XR-behandling er forbundet med vægttab, introducerer den nuværende undersøgelse en konfounder, da den forhindrer at skelne direkte virkninger af forbindelserne på β- cellefunktion vs. effekter på grund af reduceret fedtindhold. For at kontrollere tab af kropsmasse og give passende indgreb i den resterende undersøgelsesarm foreslår vi brugen af ​​et komparator-vægttabslægemiddel alene, kombinationsphentermin (PHEN)/topiramat (TPM) forlænget frigivelse (ER). For at undgå det forvirrende forhold mellem kropsfedt og insulinresistens, vil vi kun indskrive overvægtige ikke-diabetiske kvinder med PCOS. Alle patienter vil modtage kost- og livsstilsrådgivning, herunder rådgivning om motion, i henhold til sædvanlig klinisk rutine, der starter i indledningsperioden og fortsætter gennem hele studiet. Vi foreslår et randomiseret, enkeltblindt, parallel 5 behandlingsgruppe 24-ugers forsøg designet direkte sammenligne de terapeutiske virkninger af exenatid én gang om ugen (EQW), dapagliflozin (DAPA), EQW plus DAPA, kombineret DAPA/metformin ER og vægttabsmedicinen, phentermin/topiramat forlænget frigivelse (PHEN/TPM ER) på metaboliske og endokrinologiske parametre i fede ikke-diabetiske kvinder med PCOS.