Studie eskalace dávky MM-398 Plus irinotekanu u pacientů s neresekovatelnou pokročilou rakovinou (DOUBLIRI)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 - 75 let
2. Histologicky prokázaný karcinom,
3. Dokumentované pokročilé nebo metastatické onemocnění není vhodné pro kompletní chirurgickou resekci
4. Měřitelné nebo hodnotitelné léze podle kritérií RECIST v1.1
5. Stav výkonu ECOG 0 - 1

6. Přiměřené zásoby kostní dřeně, o čemž svědčí:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l bez použití hematopoetických růstových faktorů
   • krevní destičky ≥ 100 x 109/l
   • hemoglobin > 9 g/dl (lze podat transfuzi k udržení nebo překročení této hladiny)
7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5; aPTT<1,5 x horní normální limit (UNL); VÝJIMKA: pacienti na plné antikoagulační léčbě v důsledku žilního tromboembolismu (VTE) musí mít INR v rozmezí (obvykle mezi 2 a 3).

8. Přiměřená funkce ledvin, o čemž svědčí:

   • sérový kreatinin: < 150 µmol/l
   • vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min. (doporučení: vypočítá se podle vzorce MDRD)
9. Celkový bilirubin < 1,0 x horní normální hranice (UNL)
10. Normální EKG nebo EKG bez klinicky významných nálezů
11. Pravidelné sledování možné. Registrovaný pacient musí být ošetřen a sledován v zúčastněném centru.
12. Umět porozumět a podepsat informovaný souhlas
13. Žádné kontraindikace k žádným studovaným lékům
14. Registrace v národním systému zdravotní péče (včetně CMU pro Francii). Poznámka: předchozí expozice irinotekanu je povolena, s výjimkou pacientů refrakterních na irinotekan (tj. kritéria vyloučení)

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní metastázy centrálního nervového systému (indikované klinickými příznaky, edémem mozku, potřebou steroidů nebo progresivním onemocněním)
2. Onemocnění pouze kostí
3. Klinicky významná gastrointestinální (GI) porucha včetně jaterních poruch, krvácení, zánětu, GI obstrukce nebo průjmu > stupeň 1
4. Pacienti refrakterní na irinotekan (tj. předchozí expozice léčbě na bázi irinotekanu s progresivním onemocněním jako nejlepší odpovědí)
5. Známé reakce omezující toxicitu dávky (DLT) na irinotekan
6. Pacienti, o kterých je známo, že jsou homozygotní pro UGT1A1 *28
7. Anamnéza jakékoli druhé malignity za poslední 3 roky; pacienti s předchozí anamnézou rakoviny in situ nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže jsou způsobilí. Pacienti s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli nepřetržitě bez onemocnění po dobu alespoň 3 let
8. Před vystavením MM-398
9. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku MM-398 nebo jiné lipozomální produkty

10. Souběžná onemocnění, která by byla relativní kontraindikací účasti ve studii, jako je aktivní onemocnění srdce nebo jater

    • Těžké arteriální tromboembolické příhody (infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda) méně než 6 měsíců před zařazením
    • Městnavé srdeční selhání třídy NYHA III nebo IV, ventrikulární arytmie
11. Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo obstrukce střev
12. Aktivní infekce nebo nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C během screeningových návštěv nebo v první plánovaný den dávkování (podle uvážení zkoušejícího mohou být zařazeni pacienti s nádorovou horečkou), které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit účast pacienta na vyzkoušet nebo ovlivnit výsledek studie
13. Předchozí chemoterapie podávaná během 3 týdnů nebo v časovém intervalu kratším než alespoň 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před prvním plánovaným dnem dávkování v této studii
14. Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg) nebo anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
15. Během posledních 14 dnů podstoupili radioterapii
16. Velký chirurgický zákrok nebo traumatické zranění za posledních 28 dní
17. Jakýkoli jiný zdravotní nebo sociální stav, o kterém se zkoušející domnívá, že by mohl narušovat pacientovu schopnost podepsat informovaný souhlas, spolupracovat a účastnit se studie nebo narušovat interpretaci výsledků, včetně opatrovnictví a opatrovnictví
18. Těhotné nebo kojené; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v době zápisu na základě těhotenského testu z moči nebo séra. Pacienti mužského i ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím spolehlivé metody antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
19. Současné podávání s St John Worth nebo antikonvulziva indukujícími CYP3A4 (fenytoin, fenobarbital, karbamazepin), ketokonazol, itrakonazol, troleandomycin, erythromycin, diltiazem a verapamil
20. Současné podávání živé atenuované virové vakcíny, jako je vakcína proti žluté zimnici
21. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
22. Známá aktivní hepatitida B nebo C a/nebo aktivní nebo chronický virus lidské imunodeficience (HIV)