Un estudio de aumento de dosis de MM-398 más irinotecán en pacientes con cáncer avanzado irresecable (DOUBLIRI)

Criterios de inclusión:

1. Edad 18 - 75 años
2. Carcinoma comprobado histológicamente,
3. Enfermedad avanzada o metastásica documentada no apta para resección quirúrgica completa
4. Lesiones medibles o evaluables según criterios RECIST v1.1
5. Estado funcional ECOG 0 - 1

6. Reservas adecuadas de médula ósea como lo demuestra:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L sin el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos
   • plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • hemoglobina > 9 g/dl (se puede transfundir para mantener o superar este nivel)
7. Razón Internacional Normalizada (INR) ≤1.5; aPTT<1,5 x límite superior normal (UNL); EXENCIÓN: los pacientes en terapia de anticoagulación completa debido a tromboembolismo venoso (TEV) deben tener un INR dentro del rango (generalmente entre 2 y 3).

8. Función renal adecuada evidenciada por:

   • creatinina sérica: < 150 µmol/l
   • aclaramiento de creatinina calculado > 50ml/min. (recomendación: a calcular según la fórmula MDRD)
9. Bilirrubina total < 1,0 x límite superior normal (UNL)
10. ECG normal o ECG sin hallazgos clínicamente significativos
11. Seguimiento regular factible. Un paciente registrado debe ser tratado y seguido en el centro participante.
12. Capaz de entender y firmar un consentimiento informado
13. Sin contraindicaciones para ningún fármaco del estudio.
14. Registro en un sistema nacional de salud (CMU incluido para Francia). Nota: se permite la exposición previa al irinotecán, excepto en pacientes refractarios al irinotecán (es decir, Criterio de exclusión)

Criterio de exclusión:

1. Metástasis activas del sistema nervioso central (indicadas por síntomas clínicos, edema cerebral, requerimiento de esteroides o enfermedad progresiva)
2. Enfermedad solo ósea
3. Trastorno gastrointestinal (GI) clínicamente significativo que incluye trastornos hepáticos, sangrado, inflamación, obstrucción GI o diarrea > grado 1
4. Pacientes refractarios al irinotecán (es decir, exposición previa a la terapia basada en irinotecan con enfermedad progresiva como mejor respuesta)
5. Respuestas conocidas de toxicidad limitante de dosis (DLT) al irinotecán
6. Pacientes conocidos por ser homocigotos para UGT1A1 *28
7. Antecedentes de cualquier segundo tumor maligno en los últimos 3 años; Los pacientes con antecedentes de cáncer in situ o cáncer de piel de células basales o escamosas son elegibles. Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de enfermedad de forma continua durante al menos 3 años.
8. Exposición previa a MM-398
9. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de MM-398 u otros productos liposomales

10. Enfermedades concurrentes que serían una contraindicación relativa para la participación en el ensayo, como enfermedad cardíaca o hepática activa

    • Eventos tromboembólicos arteriales graves (infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular) menos de 6 meses antes de la inclusión
    • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA, arritmias ventriculares
11. Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/u obstrucción intestinal
12. Infección activa o fiebre inexplicable >38,5 °C durante las visitas de selección o el primer día programado de dosificación (a discreción del investigador, se pueden inscribir pacientes con fiebre tumoral), que en opinión del investigador podría comprometer la participación del paciente en el ensayo o afectar el resultado del estudio
13. Quimioterapia previa administrada dentro de las 3 semanas, o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 semividas del agente, lo que sea más largo, antes del primer día programado de dosificación en este estudio
14. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica persistente >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
15. Recibió radioterapia en los últimos 14 días
16. Cirugía mayor o lesión traumática en los últimos 28 días
17. Cualquier otra afección médica o social que el investigador considere probable que interfiera con la capacidad del paciente para firmar un consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio, o interferir con la interpretación de los resultados, incluida la tutela y la tutela.
18. embarazada o amamantando; las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo de embarazo en el momento de la inscripción según una prueba de embarazo en orina o suero. Tanto los pacientes masculinos como femeninos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo confiable, durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
19. Uso de administraciones concomitantes con St John Worth o anticonvulsivantes inductores de CYP3A4 (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina), ketoconazol, itraconazol, troleandomicina, eritromicina, diltiazem y verapamilo
20. Administración concomitante de vacunas de virus vivos atenuados como la vacuna contra la fiebre amarilla
21. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
22. Hepatitis B o C activa conocida y/o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) activo o crónico