Eine Dosiseskalationsstudie von MM-398 plus Irinotecan bei Patienten mit nicht resezierbarem fortgeschrittenem Krebs (DOUBLIRI)

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 - 75 Jahre
2. histologisch gesichertes Karzinom,
3. Dokumentierte fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die nicht für eine vollständige chirurgische Resektion geeignet ist
4. Messbare oder auswertbare Läsionen gemäß RECIST v1.1-Kriterien
5. ECOG-Leistungsstatus 0 - 1

6. Angemessene Knochenmarkreserven, nachgewiesen durch:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ohne Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren
   • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
   • Hämoglobin > 9 g/dl (kann transfundiert werden, um diesen Wert zu halten oder zu überschreiten)
7. International normalisierte Ratio (INR) ≤1,5; aPTT < 1,5 x obere Normalgrenze (UNL); AUSNAHME: Patienten, die aufgrund einer venösen Thromboembolie (VTE) eine vollständige Antikoagulationstherapie erhalten, müssen eine INR im Bereich haben (normalerweise zwischen 2 und 3).

8. Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch:

   • Serum-Kreatinin: < 150 µmol/l
   • berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min. (Empfehlung: Berechnung nach MDRD-Formel)
9. Gesamtbilirubin < 1,0 x obere Normalgrenze (UNL)
10. Normales EKG oder EKG ohne klinisch signifikante Befunde
11. Regelmäßige Nachsorge möglich. Ein registrierter Patient muss im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden.
12. Kann eine Einverständniserklärung verstehen und unterschreiben
13. Keine Kontraindikation für Studienmedikamente
14. Registrierung in einem nationalen Gesundheitssystem (inklusive CMU für Frankreich). Hinweis: Eine vorherige Behandlung mit Irinotecan ist zulässig, außer bei Irinotecan-refraktären Patienten (d. h. Ausschlusskriterien)

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Metastasen des Zentralnervensystems (angezeigt durch klinische Symptome, Hirnödem, Steroidbedarf oder fortschreitende Erkrankung)
2. Nur-Knochen-Krankheit
3. Klinisch signifikante gastrointestinale (GI) Störung, einschließlich Lebererkrankungen, Blutungen, Entzündungen, gastrointestinaler Obstruktion oder Durchfall > Grad 1
4. Patienten, die gegenüber Irinotecan (d. h. frühere Exposition gegenüber einer Irinotecan-basierten Therapie mit fortschreitender Erkrankung als bestes Ansprechen)
5. Bekannte dosisbegrenzende Toxizität (DLT)-Reaktionen auf Irinotecan
6. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie homozygot für UGT1A1 sind *28
7. Vorgeschichte einer zweiten Malignität in den letzten 3 Jahren; Patienten mit Vorgeschichte von In-situ-Krebs oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut sind förderfähig. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 3 Jahren ununterbrochen krankheitsfrei sind
8. Vorherige Exposition gegenüber MM-398
9. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von MM-398 oder anderen liposomalen Produkten

10. Begleiterkrankungen, die eine relative Kontraindikation für eine Studienteilnahme darstellen würden, wie z. B. aktive Herz- oder Lebererkrankungen

    • Schwere arterielle thromboembolische Ereignisse (Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall) weniger als 6 Monate vor Einschluss
    • Stauungsinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV, ventrikuläre Arrhythmien
11. Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss
12. Aktive Infektion oder ungeklärtes Fieber > 38,5 °C während Screening-Besuchen oder am ersten geplanten Tag der Verabreichung (nach Ermessen des Prüfarztes können Patienten mit Tumorfieber aufgenommen werden), was nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnte Studie oder beeinflussen das Studienergebnis
13. Vorherige Chemotherapie, die innerhalb von 3 Wochen oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Mittels, je nachdem, was länger ist, vor dem ersten geplanten Tag der Dosierung in dieser Studie verabreicht wurde
14. Unkontrollierte Hypertonie (definiert als anhaltender systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) oder Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensive Enzephalopathie
15. Strahlentherapie in den letzten 14 Tagen erhalten
16. Größere Operation oder traumatische Verletzung innerhalb der letzten 28 Tage
17. Jeder andere medizinische oder soziale Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, an der Studie zu kooperieren und teilzunehmen oder die Interpretation der Ergebnisse zu beeinträchtigen, einschließlich Vormundschaft und Vormundschaft
18. Schwanger oder stillend; Frauen im gebärfähigen Alter müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung basierend auf einem Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest negativ auf Schwangerschaft getestet werden. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
19. Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut oder CYP3A4-induzierenden Antikonvulsiva (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin), Ketoconazol, Itraconazol, Troleandomycin, Erythromycin, Diltiazem und Verapamil
20. Gleichzeitige Verabreichung von attenuierten Lebendimpfstoffen wie Gelbfieberimpfstoffen
21. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
22. Bekannte aktive Hepatitis B oder C und/oder aktives oder chronisches Humanes Immundefizienzvirus (HIV)