Une étude d'escalade de dose de MM-398 plus irinotécan chez des patients atteints d'un cancer avancé non résécable (DOUBLIRI)

Critère d'intégration:

1. Âge 18 - 75 ans
2. Carcinome histologiquement prouvé,
3. Maladie avancée ou métastatique documentée ne se prêtant pas à une résection chirurgicale complète
4. Lésions mesurables ou évaluables selon les critères RECIST v1.1
5. Statut de performance ECOG 0 - 1

6. Réserves suffisantes de moelle osseuse, comme en témoignent :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sans l'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques
   • plaquettes ≥ 100 x 109/L
   • hémoglobine > 9 g/dL (peut être transfusé pour maintenir ou dépasser ce niveau)
7. Rapport international normalisé (INR) ≤1,5 ; aPTT < 1,5 x limite supérieure normale (UNL) ; EXEMPTION : les patients sous traitement anticoagulant complet en raison d'une thromboembolie veineuse (TEV) doivent avoir un INR dans la plage (généralement entre 2 et 3).

8. Fonction rénale adéquate attestée par :

   • créatinine sérique : < 150µmol/l
   • clairance de la créatinine calculée > 50 ml/min. (recommandation : à calculer selon la formule MDRD)
9. Bilirubine totale < 1,0 x limite normale supérieure (UNL)
10. ECG normal ou ECG sans résultats cliniquement significatifs
11. Suivi régulier possible. Un patient inscrit doit être traité et suivi au centre participant.
12. Capable de comprendre et de signer un consentement éclairé
13. Aucune contre-indication aux médicaments à l'étude
14. Inscription dans un système national de santé (CMU incluse pour la France). NB. : une exposition préalable à l'irinotécan est autorisée, sauf pour les patients réfractaires à l'irinotécan (c'est-à-dire critère d'exclusion)

Critère d'exclusion:

1. Métastases actives du système nerveux central (indiquées par des symptômes cliniques, un œdème cérébral, un besoin en stéroïdes ou une maladie évolutive)
2. Maladie osseuse uniquement
3. Trouble gastro-intestinal (GI) cliniquement significatif, y compris troubles hépatiques, saignement, inflammation, obstruction gastro-intestinale ou diarrhée> grade 1
4. Patients réfractaires à l'irinotécan (c'est-à-dire exposition antérieure à un traitement à base d'irinotécan avec maladie évolutive comme meilleure réponse)
5. Réponses connues de toxicité limitant la dose (DLT) à l'irinotécan
6. Patients connus pour être homozygotes pour UGT1A1 *28
7. Antécédents de toute deuxième tumeur maligne au cours des 3 dernières années ; les patients ayant des antécédents de cancer in situ ou de cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau sont éligibles. Les patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles s'ils sont sans maladie depuis au moins 3 ans
8. Exposition antérieure au MM-398
9. Hypersensibilité connue à l'un des composants du MM-398 ou d'autres produits liposomaux

10. Maladies concomitantes qui constitueraient une contre-indication relative à la participation à l'essai, telles qu'une maladie cardiaque ou hépatique active

    • Événements thromboemboliques artériels sévères (infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral) moins de 6 mois avant l'inclusion
    • Insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III ou IV, arythmies ventriculaires
11. Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale
12. Infection active ou fièvre inexpliquée > 38,5 °C lors des visites de dépistage ou le premier jour programmé de l'administration (à la discrétion de l'investigateur, des patients atteints de fièvre tumorale peuvent être inclus), ce qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la participation du patient au essai ou affecter le résultat de l'étude
13. Chimiothérapie antérieure administrée dans les 3 semaines, ou dans un intervalle de temps inférieur à au moins 5 demi-vies de l'agent, selon la plus longue des deux, avant le premier jour prévu de dosage dans cette étude
14. Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique persistante > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg), ou antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
15. A reçu une radiothérapie au cours des 14 derniers jours
16. Chirurgie majeure ou blessure traumatique au cours des 28 derniers jours
17. Toute autre condition médicale ou sociale jugée par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec la capacité d'un patient à signer un consentement éclairé, à coopérer et à participer à l'étude, ou à interférer avec l'interprétation des résultats, y compris la tutelle et la tutelle
18. Enceinte ou allaitante; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif au moment de l'inscription sur la base d'un test de grossesse urinaire ou sérique. Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode fiable de contraception, pendant l'étude et pendant les 6 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
19. Administrations concomitantes à utiliser avec St John Worth ou des anticonvulsivants induisant le CYP3A4 (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine), le kétoconazole, l'itraconazole, la troléandomycine, l'érythromycine, le diltiazem et le vérapamil
20. Administration concomitante d'un vaccin à virus vivant atténué tel que le vaccin contre la fièvre jaune
21. Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
22. Hépatite B ou C active connue et/ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH) actif ou chronique