Um estudo de escalonamento de dose de MM-398 Plus Irinotecan em pacientes com câncer avançado irressecável (DOUBLIRI)

Critério de inclusão:

1. Idade 18 - 75 anos
2. Carcinoma comprovado histologicamente,
3. Doença avançada ou metastática documentada não adequada para ressecção cirúrgica completa
4. Lesões mensuráveis ​​ou avaliáveis ​​de acordo com os critérios RECIST v1.1
5. Status de desempenho ECOG 0 - 1

6. Reservas adequadas de medula óssea, conforme evidenciado por:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L sem o uso de fatores de crescimento hematopoiéticos
   • plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • hemoglobina > 9 g/dL (pode ser transfundido para manter ou exceder este nível)
7. Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5; aPTT<1,5 x limite superior normal (UNL); ISENÇÃO: pacientes em anticoagulação plena por Tromboembolismo Venoso (TEV) devem apresentar INR dentro da faixa (geralmente entre 2 e 3).

8. Função renal adequada evidenciada por:

   • creatinina sérica: < 150µmol/l
   • depuração de creatinina calculada > 50ml/min. (recomendação: a calcular de acordo com a fórmula MDRD)
9. Bilirrubina total < 1,0 x limite superior normal (UNL)
10. ECG normal ou ECG sem achados clinicamente significativos
11. Acompanhamento regular viável. Um paciente cadastrado deve ser tratado e acompanhado no centro participante.
12. Capaz de compreender e assinar um consentimento informado
13. Sem contra-indicação para nenhum medicamento do estudo
14. Inscrição em um sistema nacional de saúde (CMU incluído para a França). Obs.: a exposição prévia ao irinotecano é permitida, exceto para pacientes refratários ao irinotecano (i.e. critério de exclusão)

Critério de exclusão:

1. Metástases ativas do sistema nervoso central (indicadas por sintomas clínicos, edema cerebral, necessidade de esteroides ou doença progressiva)
2. Doença apenas óssea
3. Distúrbio gastrointestinal (GI) clinicamente significativo, incluindo distúrbios hepáticos, sangramento, inflamação, obstrução GI ou diarreia > grau 1
4. Pacientes refratários ao irinotecano (i.e. exposição prévia à terapia à base de irinotecano com doença progressiva como melhor resposta)
5. Respostas de Toxicidade Limitante de Dose Conhecida (DLT) ao irinotecano
6. Pacientes sabidamente homozigotos para UGT1A1 *28
7. História de qualquer segunda malignidade nos últimos 3 anos; pacientes com história prévia de câncer in situ ou câncer de pele basocelular ou escamoso são elegíveis. Pacientes com história de outras doenças malignas são elegíveis se estiverem continuamente livres de doença por pelo menos 3 anos
8. Exposição prévia ao MM-398
9. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de MM-398 ou outros produtos lipossomais

10. Doenças concomitantes que seriam uma contraindicação relativa à participação no estudo, como doença cardíaca ou hepática ativa

    • Eventos tromboembólicos arteriais graves (infarto do miocárdio, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral) menos de 6 meses antes da inclusão
    • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da NYHA, arritmias ventriculares
11. Doença inflamatória intestinal crônica e/ou obstrução intestinal
12. Infecção ativa ou febre inexplicável >38,5°C durante as visitas de triagem ou no primeiro dia agendado de dosagem (a critério do investigador, pacientes com febre tumoral podem ser inscritos), o que na opinião do investigador pode comprometer a participação do paciente no julgamento ou afetar o resultado do estudo
13. Quimioterapia prévia administrada dentro de 3 semanas, ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente, o que for mais longo, antes do primeiro dia programado de dosagem neste estudo
14. Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica persistente >150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg), ou história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
15. Recebeu radioterapia nos últimos 14 dias
16. Grande cirurgia ou lesão traumática nos últimos 28 dias
17. Qualquer outra condição médica ou social considerada pelo investigador como provável que interfira na capacidade do paciente de assinar o consentimento informado, cooperar e participar do estudo ou interferir na interpretação dos resultados, incluindo tutela e tutela
18. Grávida ou amamentando; mulheres com potencial para engravidar devem testar negativo para gravidez no momento da inscrição com base em um teste de gravidez de urina ou soro. Ambos os pacientes masculinos e femininos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método confiável de controle de natalidade, durante o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
19. Uso concomitante com St John Worth ou anticonvulsivantes indutores de CYP3A4 (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina), cetoconazol, itraconazol, troleandomicina, eritromicina, diltiazem e verapamil
20. Administração concomitante de vacina de vírus vivo atenuado, como vacina de febre amarela
21. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
22. Hepatite B ou C ativa conhecida e/ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo ou crônico