Исследование повышения дозы MM-398 плюс иринотекан у пациентов с нерезектабельным распространенным раком (DOUBLIRI)

Критерии включения:

1. Возраст 18 - 75 лет
2. Гистологически доказанная карцинома,
3. Документально запущенное или метастатическое заболевание, не подходящее для полной хирургической резекции.
4. Измеряемые или поддающиеся оценке поражения в соответствии с критериями RECIST v1.1
5. Состояние производительности ECOG 0–1

6. Адекватные резервы костного мозга, о чем свидетельствуют:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л без использования гемопоэтических факторов роста
   • тромбоциты ≥ 100 х 109/л
   • гемоглобин > 9 г/дл (можно переливать для поддержания или превышения этого уровня)
7. Международный нормализованный коэффициент (МНО) ≤1,5; аЧТВ<1,5 x верхний предел нормы (ВНЛ); ИСКЛЮЧЕНИЕ: пациенты, получающие полную антикоагулянтную терапию по поводу венозной тромбоэмболии (ВТЭ), должны иметь МНО в пределах диапазона (обычно от 2 до 3).

8. Адекватная функция почек, о чем свидетельствуют:

   • креатинин сыворотки: < 150 мкмоль/л
   • расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин. (рекомендация: рассчитывать по формуле MDRD)
9. Общий билирубин <1,0 x верхний предел нормы (ВНЛ)
10. Нормальная ЭКГ или ЭКГ без каких-либо клинически значимых признаков
11. Возможно регулярное наблюдение. Зарегистрированный пациент должен лечиться и наблюдаться в участвующем центре.
12. Способен понять и подписать информированное согласие
13. Нет противопоказаний к исследуемым препаратам
14. Регистрация в национальной системе здравоохранения (включая CMU для Франции). NB.: предварительное применение иринотекана разрешено, за исключением пациентов с рефрактерностью к иринотекану (т. критерий исключения)

Критерий исключения:

1. Активные метастазы в центральную нервную систему (на которые указывают клинические симптомы, отек головного мозга, потребность в стероидах или прогрессирующее заболевание)
2. Болезнь только костей
3. Клинически значимое желудочно-кишечное (ЖКТ) расстройство, включая нарушения функции печени, кровотечение, воспаление, желудочно-кишечную непроходимость или диарею > 1 степени
4. Пациенты, рефрактерные к иринотекану (т. предшествующее применение терапии на основе иринотекана с прогрессирующим заболеванием как наилучший ответ)
5. Известные реакции дозолимитирующей токсичности (DLT) на иринотекан
6. Известно, что пациенты гомозиготны по UGT1A1 *28.
7. Любая вторая злокачественная опухоль в анамнезе за последние 3 года; пациенты с предыдущим анамнезом рака in situ или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи имеют право на участие. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если они постоянно не болели в течение как минимум 3 лет.
8. Предварительное воздействие MM-398
9. Известная гиперчувствительность к любому из компонентов ММ-398 или другим липосомальным продуктам.

10. Сопутствующие заболевания, которые были бы относительным противопоказанием для участия в исследовании, такие как активное заболевание сердца или печени.

    • Тяжелые артериальные тромбоэмболические осложнения (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт) менее чем за 6 мес до включения
    • Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA, желудочковые аритмии
11. Хроническое воспалительное заболевание кишечника и/или кишечная непроходимость
12. Активная инфекция или необъяснимая лихорадка >38,5 °C во время визитов для скрининга или в первый запланированный день введения дозы (по усмотрению исследователя могут быть включены пациенты с опухолевой лихорадкой), что, по мнению исследователя, может поставить под угрозу участие пациента в исследовании. испытание или повлиять на результат исследования
13. Предшествующая химиотерапия проводилась в течение 3 недель или в течение интервала времени менее 5 периодов полувыведения агента, в зависимости от того, что больше, до первого запланированного дня дозирования в этом исследовании.
14. Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как стойкое систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.), или гипертонический криз в анамнезе, или гипертоническая энцефалопатия
15. Получил лучевую терапию за последние 14 дней
16. Обширное хирургическое вмешательство или травматическое повреждение в течение последних 28 дней.
17. Любое другое медицинское или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать пациенту подписать информированное согласие, сотрудничать и участвовать в исследовании или помешать интерпретации результатов, включая опекунство и попечительство.
18. Беременные или кормящие грудью; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность во время регистрации на основании теста на беременность мочи или сыворотки. Как мужчины, так и женщины с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование надежного метода контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
19. Одновременное применение с противосудорожными препаратами Сент-Джон Уорт или CYP3A4 (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), кетоконазолом, итраконазолом, тролеандомицином, эритромицином, дилтиаземом и верапамилом.
20. Одновременное введение живой аттенуированной вирусной вакцины, такой как вакцина против желтой лихорадки.
21. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)
22. Известный активный гепатит B или C и/или активный или хронический вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)