PERSEUS: Předběžná účinnost a bezpečnost cenicriviroku u dospělých účastníků s primární sklerotizující cholangitidou

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci s chronickým cholestatickým onemocněním jater po dobu nejméně 6 měsíců
• Klinická diagnóza primární sklerotizující cholangitidy (PSC), jak je patrná z chronické cholestázy trvající déle než šest měsíců s buď konzistentní magnetickou rezonanční cholangiopankreatografií (MRCP)/endoskopickou retrográdní cholangiopankreatikografií (ERCP) prokazující sklerotizující cholangitidu, nebo jaterní biopsií odebranou kdykoli konzistentně s PSC při absenci zdokumentované alternativní etiologie sklerotizující cholangitidy. Pokud byla diagnóza PSC stanovena pouze histologicky, musí vyžadovat přítomnost fibro-obliterativních lézí (tj.
• Účastníci s nebo bez zánětlivého onemocnění střev (IBD) jsou povoleni. Pokud má účastník IBD, zdokumentovaný důkaz IBD buď předchozí endoskopií nebo v předchozích lékařských záznamech, po dobu ≥ 6 měsíců. Kromě toho budou účastníci muset vstoupit do studie s částečným skóre Mayo Risk 0-3, včetně
• U účastníků, kteří dostávají léčbu kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA), musí být léčba stabilní po dobu alespoň 3 měsíců a při dávce nepřesahující 20 mg/kg/den.
• Sérová ALP vyšší než 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
• Schopnost porozumět a podepsat písemný informovaný souhlas (ICF)
• Účastníci, kteří dostávají povolenou souběžnou medikaci, musí být na stabilní terapii po dobu 28 dní před základní návštěvou s výjimkou UDCA, kdy účastníci musí být na stabilní terapii po dobu ≥ 3 měsíců.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost dokumentované sekundární sklerotizující cholangitidy (jako je ischemická cholangitida, recidivující pankreatitida, intraduktální kamenné onemocnění, těžká bakteriální cholangitida, chirurgické nebo tupé poranění břicha, recidivující pyogenní cholangitida, choledocholitiáza, toxická sklerotizující cholangitida způsobená chemickými látkami nebo jakákoli jiná příčina sekundární sklerotizace cholangitida) na základě předchozích klinických vyšetření
• Malý kanál PSC
• Přítomnost perkutánního drénu nebo stentu žlučovodu
• Anamnéza cholangiokarcinomu nebo vysoké klinické podezření na dominantní strikturu během 1 roku podle MRCP/ERCP nebo klinického posouzení
• Vzestupná cholangitida do 60 dnů před screeningem
• Spotřeba alkoholu vyšší než 21 jednotek/týden u mužů nebo 14 jednotek/týden u žen (jedna jednotka alkoholu je ½ pintu piva [285 ml], 1 sklenice lihoviny [25 ml] nebo 1 sklenice vína [125 ml])
• Předcházející nebo plánovaná transplantace jater
• Přítomnost alternativních příčin chronického onemocnění jater, včetně alkoholického onemocnění jater, nealkoholické steatohepatitidy, primární biliární cirhózy, autoimunitní hepatitidy
• Anamnéza cirhózy a/nebo poškození jater (Child-Pugh třídy A, B a C) a/nebo dekompenzace jater včetně ascitu, encefalopatie nebo krvácení z varixů. Účastníci, kteří vykazují známky významného zhoršení funkce jater, budou vyloučeni
• Účastníci s fibrózou prokázanou cirhózou, jak bylo stanoveno na základě hodnot lokální přechodné elastografie (TE, např. Fibroscan) ≥ 13,0 kPa, odebraných během posledních 6 měsíců. Pokud TE nebyla provedena během 6 měsíců před screeningem, pak bude jeden proveden během období screeningu a může být použit jako výchozí hodnota.
• Střední až těžká aktivní IBD nebo vzplanutí aktivity kolitidy během posledních 90 dnů vyžadující zintenzivnění terapie nad rámec základní léčby. Účastníci se stabilní mírnou až středně závažnou IBD, kteří jsou na léčbě, jsou povoleni za předpokladu, že jsou stabilní po dobu 3 měsíců s léky na bázi kyseliny 5-aminosalicylové nebo azathioprinem (povolená dávka azathioprinu je 50-200 mg/den)
• Použití perorálního prednisolonu > 10 mg/den, biologická léčba a/nebo hospitalizace pro kolitidu do 90 dnů jsou zakázány

• aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT); nad povolenými mezními hodnotami, jak je určeno hodnotami screeningu:

  • AST > 200 IU/L muži a ženy
  • ALT: muži > 250 IU/l a ženy > 200 IU/l

• celkový bilirubin a přímý bilirubin; nad povolenými mezními hodnotami, jak je určeno hodnotami screeningu:

  • Celkový bilirubin > 2,0 mg/dl
  • Přímý bilirubin > 0,8 mg/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr > 1,3 v nepřítomnosti antikoagulancií
• Imunoglobulin G4 (IgG4) > 4 × ULN při screeningu nebo důkaz sklerotizující cholangitidy související s IgG4
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Jakékoli jiné klinicky významné poruchy nebo předchozí terapie, které by podle názoru zkoušejícího způsobily, že by účastník nebyl vhodný pro studii nebo nebyl schopen splnit požadavky na dávkování a protokol