PERSEUS: Vorläufige Wirksamkeit und Sicherheit von Cenicriviroc bei erwachsenen Teilnehmern mit primär sklerosierender Cholangitis

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer mit chronischer cholestatischer Lebererkrankung seit mindestens 6 Monaten
• Klinische Diagnose einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC), erkennbar an einer chronischen Cholestase von mehr als sechs Monaten Dauer, entweder mit einer konsistenten Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP)/endoskopisch retrograden Cholangiopankreatikographie (ERCP), die eine sklerosierende Cholangitis zeigt, oder einer jederzeit konsistenten Leberbiopsie mit PSC in Ermangelung einer dokumentierten alternativen Ätiologie für sklerosierende Cholangitis. Wenn die Diagnose von PSC allein durch Histologie gestellt wurde, muss sie das Vorhandensein von fibro-obliterativen Läsionen (d. h. Zwiebelhautläsionen) erfordern.
• Teilnehmer mit oder ohne entzündliche Darmerkrankung (CED) sind zugelassen. Wenn der Teilnehmer CED hat, dokumentierter Nachweis von CED entweder durch vorherige Endoskopie oder in früheren Krankenakten für ≥ 6 Monate. Darüber hinaus müssen die Teilnehmer mit einem Partial Mayo Risk Score von 0-3 (einschließlich) an der Studie teilnehmen
• Bei Teilnehmern, die eine Behandlung mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) erhalten, muss die Therapie mindestens 3 Monate lang stabil sein und eine Dosis von nicht mehr als 20 mg/kg/Tag erhalten
• Serum-ALP größer als 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) zu verstehen und zu unterzeichnen
• Teilnehmer, die zulässige Begleitmedikationen erhalten, müssen 28 Tage vor dem Baseline-Besuch eine stabile Therapie erhalten, mit Ausnahme von UDCA, bei der die Teilnehmer ≥ 3 Monate lang eine stabile Therapie erhalten müssen

Ausschlusskriterien:

• Vorliegen einer dokumentierten sekundär sklerosierenden Cholangitis (wie z. B. ischämische Cholangitis, rezidivierende Pankreatitis, intraduktale Steinkrankheit, schwere bakterielle Cholangitis, chirurgisches oder stumpfes Bauchtrauma, rezidivierende pyogene Cholangitis, Choledocholithiasis, toxisch sklerosierende Cholangitis aufgrund chemischer Wirkstoffe oder jede andere Ursache einer sekundären Sklerosierung Cholangitis) zu früheren klinischen Untersuchungen
• Kleinkanal PSC
• Vorhandensein einer perkutanen Drainage oder eines Gallengangstents
• Cholangiokarzinom in der Anamnese oder starker klinischer Verdacht auf dominante Stenose innerhalb von 1 Jahr durch MRCP/ERCP oder klinische Beurteilung
• Aufsteigende Cholangitis innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening
• Alkoholkonsum von mehr als 21 Einheiten/Woche für Männer oder 14 Einheiten/Woche für Frauen (eine Einheit Alkohol ist ½ Pint Bier [285 ml], 1 Glas Spirituosen [25 ml] oder 1 Glas Wein [125 ml])
• Vorherige oder geplante Lebertransplantation
• Vorhandensein alternativer Ursachen für chronische Lebererkrankungen, einschließlich alkoholischer Lebererkrankung, nichtalkoholischer Steatohepatitis, primärer biliärer Zirrhose, Autoimmunhepatitis
• Vorgeschichte von Zirrhose und/oder Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen A, B und C) und/oder Leberdekompensation einschließlich Aszites, Enzephalopathie oder Varizenblutung. Teilnehmer, die Anzeichen einer signifikanten Verschlechterung der Leberfunktion aufweisen, werden ausgeschlossen
• Teilnehmer mit Fibrose Anzeichen einer Zirrhose, bestimmt durch Werte der lokalen transienten Elastographie (TE, z. B. Fibroscan) von ≥ 13,0 kPa, aufgenommen innerhalb der letzten 6 Monate. Wenn innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening keine TE durchgeführt wurde, wird während des Screeningzeitraums eine durchgeführt und kann als Ausgangswert verwendet werden.
• Mäßige bis schwere aktive CED oder Colitis-Schübe Aktivität innerhalb der letzten 90 Tage, die eine Intensivierung der Therapie über die Basisbehandlung hinaus erfordern. Teilnehmer mit stabiler leichter bis mittelschwerer IBD, die sich in Behandlung befinden, sind zugelassen, sofern sie 3 Monate lang mit 5-Aminosalicylsäure-Medikamenten oder Azathioprin stabil sind (zulässige Dosis von Azathioprin beträgt 50-200 mg / Tag).
• Die Anwendung von oralem Prednisolon > 10 mg/Tag, Biologika und/oder Krankenhausaufenthalt wegen Colitis innerhalb von 90 Tagen sind nicht erlaubt

• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT); oberhalb der zulässigen Grenzwerte, wie durch Screening-Werte bestimmt:

  • AST > 200 IU/L Männer und Frauen
  • ALT: Männer > 250 IE/l und Frauen > 200 IE/l

• Gesamtbilirubin und direktes Bilirubin; oberhalb der zulässigen Grenzwerte, wie durch Screening-Werte bestimmt:

  • Gesamtbilirubin > 2,0 mg/dl
  • Direktes Bilirubin > 0,8 mg/dL
• International normalisiertes Verhältnis > 1,3 in Abwesenheit von Antikoagulanzien
• Immunglobulin G4 (IgG4) > 4 × ULN beim Screening oder Nachweis einer IgG4-bedingten sklerosierenden Cholangitis
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Alle anderen klinisch signifikanten Störungen oder früheren Therapien, die den Teilnehmer nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen oder die Dosierungs- und Protokollanforderungen nicht erfüllen würden