Fotodynamická diagnostika (PDD) ve flexibilní cystoskopii (DaBlaCa-11)

Pozadí Karcinom močového měchýře je velmi heterogenní onemocnění od minimální patologie u malých neinvazivních nádorů Ta s nízkou malignitou (papilární uroteliální novotvar s nízkým maligním potenciálem nebo nádory nízkého stupně Ta), které snadno fulgurují po cystoskopii až po hluboce invazivní metastázující onemocnění s fatálním průběhem navzdory agresivní léčba. Kromě toho se uroteliální patologie pohybuje od plochých lézí neviditelných v běžném bílém světle až po masivní objemné nádory.

U pokročilých nádorových stadií s hluboce invazivními T1-nádory nebo svalově invazivním onemocněním (T2) je nejvyšší riziko progrese ve stádiu nádoru, uzlin, metastáz (TNM) a největší výzvou tedy zabránit tomu agresivní radikální léčbou. V nejnižších stadiích nádoru s neinvazivními Ta-nádory a dokonce i povrchově infiltrujícími nesvalově invazivními nádory velká většina pacientů neprogreduje, pokud jde o stadium, ale u více než poloviny pacientů dochází k recidivě nádoru ve stejném stadiu měchýř. Tyto recidivy jsou časově náročné, nákladné na léčbu kvůli vysokému počtu a ovlivňují kvalitu života, protože vedou k nutnosti častých následných návštěv a opakujících se procedur. Ploché léze se po intravezikální léčbě často opakují a jsou spojeny s vysokým rizikem progrese, pokud se neléčí.

Recidivující nádory se většinou léčí transuretrální resekcí močového měchýře (TURB) v celkové anestezii. Pokud jsou však tyto nádory rozpoznány ve velmi časném stadiu, mohou být bezpečně fulgurovány v ambulanci. Navíc se předpokládá, že rozpoznání plochých lézí nebo dokonce karcinomu in situ (CIS) v časnějším stadiu je spojeno s nižším rizikem progrese do pokročilejších stádií nádoru.

Proto je žádoucí snížení velikosti a počtu recidiv a včasné rozpoznání plochých lézí.

Předpokládá se, že časné recidivy během prvního roku po primární TURB vznikají v malých oblastech ploché dysplazie, CIS nebo malých sub-viditelných papilomů nerozpoznaných při primárním výkonu.

PDD je technika, kdy je fotodynamický lék instalován předoperačně do močového měchýře. Buňky sliznice s vyšším metabolismem než normální uroteliální buňky, např. rakovinné buňky, absorbuje toto léčivo, které se využívá při cystoskopii, kde je léčivem absorbováno modré světlo, díky čemuž je chirurg schopen rozlišit nádorové buňky od normálních buněk, a tak je schopen identifikovat ploché léze a malé papilomy vynechané při cystoskopii bílého světla.

Ukázalo se, že použití PDD u této primární TURB je spojeno s nižší mírou recidivy během prvního roku, pravděpodobně především díky vyšší míře detekce malých papilomů a dysplazie, které lze tedy v časném stadiu relevantně léčit.

I přes použití PDD na primární TURB dochází u vysokého počtu pacientů k časné recidivě a u pacientů s karcinomem in situ (CIS) léčených bacilem Calmette-Guerin (BCG) může dojít k recidivě jejich CIS nebo recidivám papilomů i přes peroperační použití PDD.

Zatímco použití PDD je dobře zavedeno v podmínkách TURB, použití PDD v podmínkách následného sledování s flexibilní cystoskopií v ambulanci není zkoumáno. Studie proveditelnosti byly úspěšné, ale klinický význam a přínosy nebyly dosud zkoumány.

Diplomová práce Tezí studie je, že použití PDD v ambulanci u pacientů s vysokým rizikem recidivy podstupujících kontrolní flexibilní cystoskopii povede k diagnostice papilomů dříve než při použití klasické flexibilní cystoskopie v bílém světle. Vyšší počet nádorů tak lze léčit ambulantně bez nutnosti výkonů v celkové anestezii. Kromě toho lze počet následných cystoskopií snížit, pokud se při první cystoskopii po TURB použije PDD.

Cíl Zjistit, zda použití PDD při provádění flexibilní cystoskopie v ambulanci může snížit počet recidiv velkých papilomů, které nelze léčit jednoduchou fulgurací bez celkové anestezie.

Metody

Studie je navržena jako prospektivní, randomizovaná studie s randomizací mezi konvenční flexibilní cystoskopií v bílém světle nebo flexibilní cystoskopií PDD. Studie zahrnuje následující kategorii pacientů, kteří mají nejvyšší riziko recidivy nádoru:

• Všichni pacienti přicházející na první ambulantní flexibilní cystoskopii 4 měsíce po TURB bez následných instilací BCG.

Pacienti budou o studii informováni před návštěvou, a pokud je pacient přijat, provede se randomizace v době cystoskopie. Pacienti v rameni PDD dostanou intravezikální instilaci Hexvixu 1 hodinu před cystoskopií. Cystoskopie bude provedena flexibilním PDD-cystoskopem Storz.

S pacienty bude zacházeno a budou sledováni v souladu s národními dánskými směrnicemi pro nádory močového měchýře. To zahrnuje kontrolní cystoskopii 4 a 12 měsíců po primární TURB u pacientů s nádory nízkého stupně Ta a následnou cystoskopii ve čtyřměsíčním intervalu první 2 roky po diagnóze u pacientů s nádory vysokého stupně nebo CIS. Pokud je diagnostikována recidiva nádoru, velikost největšího nádoru se odhaduje na základě intervalů: méně než 5 mm, 5-10 mm, 11-20 mm a více než 20 mm. Všechny recidivy tumoru a podezřelé oblasti ve sliznici budou histologicky ověřeny buď resekcí nebo biopsií před fulgurací.

Kontrolní cystoskopie v ambulanci jsou prováděny v bílém světle (WL) v obou pažích.

Primární koncový bod:

• Recidiva tumoru zjištěná u ambulantních flexibilních cystoskopií po cystoskopii, ale bez ní, 4 měsíce po TURB, kde byla provedena intervence. Pacienti jsou dichotomizováni, pokud jde o recidivu jako primární cílový bod v „jakékoli recidivě při jakékoli cystoskopii“ oproti „žádné recidivy“ při cystoskopii 8 nebo 12 měsíců od primární TURB.

Sekundární výsledky:

• Počet výkonů v celkové anestezii do 12 měsíců od TURB
• Recidiva nádoru větší než 5 mm, 10 mm a více než 20 mm během 12 měsíců po TURB
• Progrese ve stádiu do 12 měsíců od TURB
• Identifikace plochých lézí včetně CIS

Statistika Výpočet síly je proveden jako jednostranné testování na 5% hladině významnosti s rizikem chyby typu I (alfa) 0,05 a rizikem chyby typu II (beta) 0,20. Vzhledem k míře recidivy 35 % během prvních 12 měsíců a za předpokladu, že u 15 % všech pacientů byla zjištěna recidiva po 4 měsících cystoskopie, minimálně 20 % pro detekci při cystoskopii za 8 a 12 měsíců. Tato míra recidivy je mírně podhodnocena, protože pacienti s recidivami po 4 měsících mají také vysoké riziko recidivy při následujících cystoskopiích. Odhaduje se, že míra recidivy se sníží o jednu třetinu (absolutních 7 %) až 13 % při cystoskopii po 8 a 12 měsících použitím PDD při cystoskopii po 4 měsících. Při použití stejně velkých skupin 348 v každém z randomizačních ramen je tedy potřebný počet 696 pacientů.

Etika Studie byla schválena Regionálním vědeckým etickým výborem (číslo 1-10-72-76-15) a Dánskou agenturou pro ochranu údajů (číslo 1-16-02-111-15). Studie bude zveřejněna na webu Clinictrials.gov před zahájením. Studie byla předložena ke schválení dánskému úřadu pro zdraví a léčiva. Do studie budou přiděleny místní jednotky správné klinické praxe (GCP).

Časový rámec Zahájení studie je plánováno na únor 2016. Předpokládá se, že zahrnutí pacientů všech 696 pacientů bude ukončeno do 18 měsíců. Sledování posledního zařazeného pacienta lze provést 8 měsíců po zařazení s odhadovaným časem analýzy studie na konci roku 2018.

Nastavení Studie bude provedena jako studie s jedním chirurgem, multicentrická. Jeden chirurg tedy bude provádět všechny cystoskopie na všech třech místech. Kromě toho budou sestry zapojené do manipulace s cystoskopy a pacienty na každém ze tří míst omezeny na dva na každém místě. To má zajistit kvalitu studie a zejména snížit riziko neúmyslného poškození vybavení včetně cystoskopů.

Tři studijní místa budou:

• Ambulance v Herlev v nemocnici Herlev
• Ambulance v Holstebro v nemocnici Západního Dánska
• Ambulance ve Fakultní nemocnici Aarhus Na základě spádové oblasti pacientů zapojených center se očekává, že bude zahrnovat 40 % v nemocnici Herlev (přibližně 280 pacientů), 35 % ve Fakultní nemocnici Aarhus (přibližně 245 pacientů) a 25 % v nemocnici západního Dánska (přibližně 175 pacientů). Toto jsou očekávané počty, které se mohou změnit a budou záviset na míře inkluze v příslušných centrech.

Další projekt týkající se ekonomiky zdravotnictví, logistiky a času využívaného pro flexibilní PDD Spolu s velkým projektem budou realizovány dva další projekty. Jedním z nich je student ročníku výzkumu, který se dívá na ekonomiku zdravotnictví pomocí flexibilního PDD. V tomto případě bude čas strávený dalším vyšetřením a biopsií porovnán s časem ušetřeným v případě sníženého počtu recidiv vedoucí k menšímu počtu TURB a cystoskopií. Navíc budou finanční prostředky ušetřené snížením počtu TURB a cystoskopií porovnány s dodatečnými náklady při použití PDD. Druhým projektem je sestrou vedená studie hodnotící proveditelnost a logistiku zavedení flexibilního PDD v ambulanci. Tyto studie budou hodnotit všechny tři zúčastněné kliniky, aby poskytly platnější pohled než studie z jednoho centra.