Diagnóstico Fotodinâmico (PDD) em Cistoscopia Flexível (DaBlaCa-11)

Antecedentes O câncer de bexiga é uma doença muito heterogênea, variando de patologia mínima em pequenos tumores Ta não invasivos de baixa malignidade (neoplasia urotelial papilar de baixo potencial maligno ou tumores Ta de baixo grau) facilmente fulgurados na cistoscopia até doença metastática profundamente invasiva com curso fatal apesar tratamento agressivo. Além disso, a patologia urotelial varia de lesões planas não visíveis à luz branca regular a tumores maciços e volumosos.

Em estágios avançados do tumor com tumores T1 profundamente invasivos ou doença invasiva muscular (T2), o maior risco é a progressão é o estágio de tumor, nódulos, metástases (TNM) e o maior desafio, portanto, é prevenir isso com tratamento radical agressivo. Nos estágios tumorais mais baixos com tumores Ta não invasivos e mesmo tumores não invasivos musculares infiltrados superficialmente, a grande maioria dos pacientes não progride em relação ao estágio, mas mais da metade dos pacientes apresenta recorrência do tumor no mesmo estágio no bexiga. Essas recorrências são demoradas, caras de tratar devido ao alto número e afetam a qualidade de vida porque resultam na necessidade de consultas de acompanhamento frequentes e procedimentos recorrentes. As lesões planas recorrem frequentemente após o tratamento intravesical e estão associadas a um alto risco de progressão se não forem tratadas.

Os tumores recorrentes são tratados principalmente por uma ressecção transuretral da bexiga (RTU) sob anestesia geral. No entanto, se reconhecidos em estágio muito precoce, esses tumores podem ser fulgurados com segurança no ambulatório. Além disso, presume-se que o reconhecimento de lesões planas ou mesmo carcinoma in situ (CIS) em estágio mais precoce esteja associado a um menor risco de progressão para estágios tumorais mais avançados.

Portanto, a redução do tamanho e número de recorrências e o reconhecimento precoce de lesões planas são desejados.

Acredita-se que as recorrências precoces no primeiro ano após o RTU primário surjam em pequenas áreas de displasia plana, CIS ou pequenos papilomas subvisíveis não reconhecidos no procedimento primário.

PDD é uma técnica onde uma droga fotodinâmica é instalada no pré-operatório na bexiga. Células da mucosa com um metabolismo mais elevado do que as células uroteliais normais, por ex. células cancerígenas, absorve esta droga que é utilizada durante a cistoscopia onde a luz azul é absorvida pela droga, tornando o cirurgião capaz de distinguir células tumorais de células normais e assim ser capaz de identificar lesões planas e pequenos papilomas perdidos na cistoscopia de luz branca.

O uso de PDD neste RTU primário demonstrou estar associado a uma menor taxa de recorrência no primeiro ano, provavelmente principalmente devido a uma maior taxa de detecção de pequenos papilomas e displasia que, portanto, podem ser tratados de forma relevante em um estágio inicial.

Apesar do uso de PDD no TURB primário, um grande número de pacientes apresenta recorrência precoce e pacientes com carcinoma in situ (CIS) tratados com bacilo Calmette-Guerin (BCG) podem ter recorrência de seu CIS ou recorrência de papilomas apesar do peroperatório uso do PDD.

Enquanto o uso de PDD está bem estabelecido no ambiente TURB, o uso de PDD no ambiente de acompanhamento com cistoscopia flexível no ambulatório não é investigado. Os estudos de viabilidade foram bem-sucedidos, mas a relevância clínica e os benefícios ainda não foram investigados.

Tese A tese do estudo é que o uso de PDD no ambulatório em pacientes com alto risco de recorrência submetidos a cistoscopia flexível de acompanhamento resultará no diagnóstico de papilomas mais precocemente do que pelo uso de cistoscopia flexível convencional em luz branca. Assim, um maior número de tumores pode ser tratado ambulatorialmente sem a necessidade de procedimentos em anestesia geral. Além disso, o número de cistoscopias de acompanhamento pode ser reduzido se PDD for usado na primeira cistoscopia após RTU.

Objetivos Investigar se o uso de PDD durante a realização de uma cistoscopia flexível no ambulatório pode reduzir o número de recorrências de papilomas de grande tamanho que não podem ser tratados por fulguração simples sem anestesia geral.

Métodos

O estudo foi concebido como um estudo prospectivo, randomizado com randomização entre cistoscopia flexível de luz branca convencional ou cistoscopia flexível PDD. O estudo inclui a seguinte categoria de pacientes com maior risco de recorrência do tumor:

• Todos os pacientes que vêm para a primeira cistoscopia flexível ambulatorial 4 meses após RTU sem instilações subsequentes de BCG.

Os pacientes serão informados sobre o estudo antes da visita e, se o paciente aceitar, a randomização será feita no momento da cistoscopia. Os pacientes no braço PDD receberão a instilação intravesical de Hexvix 1 hora antes da cistoscopia. A cistoscopia será feita com o cistoscópio PDD flexível Storz.

Os pacientes serão tratados e acompanhados de acordo com as diretrizes nacionais dinamarquesas para tumores de bexiga. Isso inclui cistoscopia de acompanhamento 4 e 12 meses após o RTU primário em pacientes com tumores Ta de baixo grau e cistoscopia de acompanhamento em intervalo de quatro meses nos primeiros 2 anos após o diagnóstico em pacientes com tumores de alto grau ou CIS. Se a recorrência do tumor for diagnosticada, o tamanho do maior tumor é estimado com base nos intervalos: menos de 5 mm, 5-10 mm, 11-20 mm e mais de 20 mm. Todas as recidivas tumorais e áreas suspeitas na mucosa serão verificadas histologicamente por ressecção ou biópsia antes da fulguração.

Cistoscopias de acompanhamento no ambulatório são realizadas em luz branca (WL) em ambos os braços.

Ponto final primário:

• Recorrência tumoral encontrada em cistoscopias flexíveis ambulatoriais após, mas não incluindo, a cistoscopia 4 meses após RTU onde a intervenção é feita. Os pacientes são dicotomizados em relação à recorrência como desfecho primário em "qualquer recorrência em qualquer cistoscopia" versus "sem recorrências" na cistoscopia 8 ou 12 meses após o RTU primário.

Resultados secundários:

• Número de procedimentos em anestesia geral até 12 meses após o RTU
• Recorrência tumoral de mais de 5 mm, 10 mm e mais de 20 mm em 12 meses após o RTU
• Progressão no estágio dentro de 12 meses do TURB
• Identificação de lesões planas, incluindo CIS

O cálculo do poder estatístico é feito como teste unilateral a um nível de significância de 5% com risco de erro tipo I (alfa) de 0,05 e risco de erro tipo II (beta) de 0,20. Dada uma taxa de recorrência de 35% nos primeiros 12 meses e presumindo que 15% de todos os pacientes tenham recorrência encontrada na cistoscopia de 4 meses, deixa no mínimo 20% para detecção na cistoscopia de 8 e 12 meses. Essa taxa de recorrência é ligeiramente subestimada porque os pacientes com recorrência após 4 meses também apresentam alto risco de recorrência nas cistoscopias seguintes. Estima-se que a taxa de recorrência seja reduzida em um terço (absoluto 7%) para 13% na cistoscopia de 8 e 12 meses pelo uso de PDD na cistoscopia de 4 meses. Assim, um número de 696 pacientes é necessário ao usar grupos de tamanho igual de 348 em cada um dos braços de randomização.

Ética O estudo foi aprovado pelo Comitê Regional de Ética Científica (Número 1-10-72-76-15) e pela Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados (Número 1-16-02-111-15). O estudo será relatado em Clinicaltrials.gov antes da iniciação. O estudo foi submetido à aprovação da Autoridade Dinamarquesa de Saúde e Medicamentos. As unidades locais de boas práticas clínicas (GCP) serão alocadas para o estudo.

Prazo O estudo está planejado para começar em fevereiro de 2016. Inclusão de pacientes Espera-se que todos os 696 pacientes sejam encerrados em um período de 18 meses. O acompanhamento do último paciente incluído pode ser feito 8 meses após a inclusão, dando um tempo estimado de análise do estudo no final de 2018.

Configuração O estudo será realizado como um único cirurgião, estudo multicêntrico. Assim, um cirurgião realizará todas as cistoscopias em todos os três locais. Além disso, as enfermeiras envolvidas no manuseio dos cistoscópios e dos pacientes em cada um dos três locais serão limitadas a duas em cada local. Isso é para garantir a qualidade do estudo e principalmente para reduzir o risco de danos não intencionais ao equipamento, incluindo os cistoscópios.

Os três locais de estudo serão:

• O ambulatório em Herlev no Hospital Herlev
• O ambulatório em Holstebro no Hospital of West Denmark
• O ambulatório no Aarhus University Hospital Com base na área de captação de pacientes dos centros envolvidos, espera-se que inclua 40% no Herlev Hospital (aproximadamente 280 pacientes), 35% no Aarhus University Hospital (aproximadamente 245 pacientes) e 25% no Hospital da Dinamarca Ocidental (aproximadamente 175 pacientes). Esses são números esperados, sujeitos a alterações e dependerão das taxas de inclusão dos centros envolvidos.

Projeto adicional sobre economia da saúde, logística e tempo usado para PDD flexível Junto com o projeto principal, dois projetos adicionais serão executados. Um deles é um estudante do ano de pesquisa que estuda a economia da saúde usando o PDD flexível. Neste, o tempo gasto para o exame adicional e a biópsia serão comparados ao tempo economizado no caso de uma taxa de recorrência reduzida levando a menos RTUs e cistoscopias. Além disso, as economias com a redução do número de TURBs e cistoscopias serão comparadas com o custo adicional do uso do PDD. O outro projeto é um estudo liderado por enfermeiras avaliando a viabilidade e a logística da implementação do PDD flexível no ambulatório. Esses estudos avaliarão todas as três clínicas envolvidas para fornecer uma visão mais válida do que os estudos de um centro.