Fotodynamische diagnose (PDD) bij flexibele cystoscopie (DaBlaCa-11)

Achtergrond Blaaskanker is een zeer heterogene ziekte, variërend van minimale pathologie bij kleine niet-invasieve Ta-tumoren van lage maligniteit (papillair urotheliaal neoplasma met een laag maligne potentie of laaggradige Ta-tumoren) die gemakkelijk uitgroeien bij cystoscopie tot diep invasieve metastaserende ziekte met een fataal verloop ondanks agressieve behandeling. Bovendien varieert de urotheliale pathologie van platte laesies die niet zichtbaar zijn in gewoon wit licht tot enorme omvangrijke tumoren.

In vergevorderde tumorstadia met diep invasieve T1-tumoren of spierinvasieve ziekte (T2) is het grootste risico op progressie het stadium van tumor, klieren, metastasen (TNM) en de grootste uitdaging om dit dus te voorkomen met agressieve radicale behandeling. In de laagste tumorstadia met niet-invasieve Ta-tumoren en zelfs oppervlakkig infiltrerende niet-spierinvasieve tumoren, gaat de overgrote meerderheid van de patiënten niet vooruit wat betreft het stadium, maar meer dan de helft van de patiënten ervaart een terugkeer van de tumor in hetzelfde stadium in de blaas. Deze recidieven zijn tijdrovend, duur om te behandelen vanwege het hoge aantal, en tasten de kwaliteit van leven aan omdat ze resulteren in de noodzaak van frequente vervolgbezoeken en terugkerende procedures. Vlakke laesies komen vaak terug na intravesicale behandeling en gaan gepaard met een hoog risico op progressie als ze niet worden behandeld.

Terugkerende tumoren worden meestal behandeld door een transurethrale resectie van de blaas (TURB) onder algemene anesthesie. Als deze tumoren echter in een zeer vroeg stadium worden herkend, kunnen ze veilig worden gefulgureerd op de polikliniek. Bovendien wordt verondersteld dat de herkenning van vlakke laesies of zelfs carcinoma in situ (CIS) in een eerder stadium gepaard gaat met een lager risico op progressie naar meer gevorderde tumorstadia.

Daarom is een vermindering van de omvang en het aantal recidieven en een vroege herkenning van platte laesies gewenst.

Aangenomen wordt dat vroege recidieven binnen het eerste jaar na de primaire TURB ontstaan ​​in kleine gebieden met platte dysplasie, CIS of kleine niet-zichtbare papilloma's die bij de primaire procedure niet worden herkend.

PDD is een techniek waarbij preoperatief een fotodynamisch geneesmiddel in de blaas wordt aangebracht. Mucosacellen met een hoger metabolisme dan normale urotheelcellen, b.v. kankercellen, absorbeert dit medicijn dat wordt gebruikt tijdens cystoscopie waarbij blauw licht wordt geabsorbeerd door het medicijn, waardoor de chirurg tumorcellen kan onderscheiden van normale cellen en dus platte laesies en kleine papilloma's kan identificeren die zijn gemist bij witlichtcystoscopie.

Het is aangetoond dat het gebruik van PDD bij deze primaire TURB geassocieerd is met een lager recidiefpercentage binnen het eerste jaar, waarschijnlijk voornamelijk als gevolg van een hoger detectiepercentage van kleine papilloma's en dysplasie die daarom in een vroeg stadium relevant kunnen worden behandeld.

Ondanks het gebruik van PDD bij de primaire TURB, ervaart een groot aantal patiënten een vroeg recidief en patiënten met carcinoma in situ (CIS) behandeld met bacillus Calmette-Guerin (BCG) kunnen een recidief van hun CIS of een recidief van papillomen krijgen ondanks de peroperatieve gebruik van PDD.

Waar het gebruik van PDD goed ingeburgerd is in de TURB-setting, wordt het gebruik van PDD in de nazorgsetting met flexibele cystoscopie op de polikliniek niet onderzocht. Haalbaarheidsstudies zijn succesvol geweest, maar de klinische relevantie en voordelen zijn tot nu toe niet onderzocht.

Scriptie De scriptie van het onderzoek luidt dat het gebruik van PDD in de polikliniek bij patiënten met een hoog recidiefrisico die een follow-up flexibele cystoscopie ondergaan, zal resulteren in een snellere diagnose van papillomen dan bij gebruik van conventionele flexibele cystoscopie in wit licht. Zo kan een groter aantal tumoren poliklinisch worden behandeld zonder dat procedures onder algemene anesthesie nodig zijn. Bovendien kan het aantal vervolgcystoscopieën worden verminderd als PDD wordt gebruikt bij de eerste cystoscopie na TURB.

Doel Onderzoeken of het gebruik van PDD bij het uitvoeren van een flexibele cystoscopie in de polikliniek het aantal recidieven van grote papilloma's kan verminderen die niet kunnen worden behandeld door eenvoudige fulguratie zonder algehele anesthesie.

methoden

De studie is opgezet als een prospectieve, gerandomiseerde studie met randomisatie tussen conventionele wit licht flexibele cystoscopie of PDD flexibele cystoscopie. De studie omvat de volgende categorie patiënten met het grootste risico op terugkeer van de tumor:

• Alle patiënten komen voor de eerste poliklinische flexibele cystoscopie 4 maanden na TURB zonder daaropvolgende BCG-instillaties.

Patiënten zullen vóór het bezoek op de hoogte worden gebracht van het onderzoek en als de patiënt akkoord gaat, zal randomisatie plaatsvinden op het moment van cystoscopie. Patiënten in de PDD-arm krijgen de intravesicale instillatie van Hexvix 1 uur voorafgaand aan de cystoscopie. Cystoscopie wordt gemaakt met de Storz flexibele PDD-cystoscoop.

Patiënten worden behandeld en gevolgd volgens de nationale Deense blaastumorrichtlijnen. Dit omvat follow-upcystoscopie 4 en 12 maanden na de primaire TURB bij patiënten met laaggradige Ta-tumoren en follow-upcystoscopie met een tussenpoos van vier maanden in de eerste 2 jaar na de diagnose bij patiënten met hooggradige tumoren of CIS. Als tumorrecidief wordt gediagnosticeerd, wordt de grootte van de grootste tumor geschat op basis van de intervallen: minder dan 5 mm, 5-10 mm, 11-20 mm en meer dan 20 mm. Alle tumorrecidieven en verdachte gebieden in het slijmvlies zullen vóór fulguratie histologisch worden geverifieerd door middel van resectie of biopsie.

Vervolgcystoscopieën op de polikliniek worden uitgevoerd in wit licht (WL) in beide armen.

Primair eindpunt:

• Tumorrecidief gevonden bij poliklinische flexibele cystoscopieën volgend op maar niet inclusief de cystoscopie 4 maanden na TURB waarbij is ingegrepen. Patiënten zijn gedichotomiseerd met betrekking tot recidief als primair eindpunt in "elk recidief bij elke cystoscopie" versus "geen recidieven" bij cystoscopie 8 of 12 maanden na de primaire TURB.

Secundaire uitkomsten:

• Aantal procedures onder algemene anesthesie binnen 12 maanden na de TURB
• Tumorrecidief van meer dan 5 mm, 10 mm en meer dan 20 mm binnen 12 maanden na de TURB
• Progressie in fase binnen 12 maanden na de TURB
• Identificatie van platte laesies inclusief CIS

Statistieken Vermogensberekening wordt gemaakt als eenzijdige toetsing op een 5% significantieniveau met risico op type I-fout (alfa) van 0,05 en risico op type II-fout (bèta) van 0,20. Gegeven een recidiefpercentage van 35% binnen de eerste 12 maanden en ervan uitgaande dat 15% van alle patiënten een recidief heeft gevonden bij cystoscopie na 4 maanden, blijft er minimaal 20% over voor detectie bij cystoscopie na 8 en 12 maanden. Dit recidiefpercentage is enigszins onderschat omdat patiënten met recidieven na 4 maanden ook een hoog recidiefrisico hebben bij de volgende cystoscopieën. Het recidiefpercentage wordt naar schatting met een derde verminderd (absoluut 7%) tot 13% bij cystoscopie na 8 en 12 maanden door het gebruik van PDD bij cystoscopie na 4 maanden. Er is dus een aantal van 696 patiënten nodig bij gebruik van groepen van gelijke grootte van 348 in elk van de randomisatiearmen.

Ethiek De studie is goedgekeurd door de Regionale Wetenschapsethische Commissie (nummer 1-10-72-76-15) en het Deense bureau voor gegevensbescherming (nummer 1-16-02-111-15). De studie zal worden gerapporteerd op clinicaltrials.gov voor de initiatie. De studie is ter goedkeuring voorgelegd aan de Deense autoriteit voor gezondheid en medicijnen. De lokale good clinical practice (GCP)-eenheden zullen aan de studie worden toegewezen.

Tijdschema De start van het onderzoek is gepland in februari 2016. Inclusie van patiënten alle 696 patiënten zullen naar verwachting binnen een periode van 18 maanden worden beëindigd. Follow-up van de laatste geïncludeerde patiënt kan 8 maanden na opname plaatsvinden, wat een geschatte tijd van studieanalyse eind 2018 oplevert.

Opzet De studie zal worden uitgevoerd als een single-surgery, multi-center studie. Op alle drie de locaties zal dus één chirurg alle cystoscopieën uitvoeren. Bovendien zullen de verpleegkundigen die betrokken zijn bij het hanteren van de cystoscopen en patiënten op elk van de drie locaties beperkt zijn tot twee per locatie. Dit om de kwaliteit van het onderzoek te waarborgen en vooral om het risico op onbedoelde schade aan de apparatuur, waaronder de cystoscopen, te verminderen.

De drie studielocaties zijn:

• De polikliniek in Herlev in het Herlev Hospital
• De polikliniek in Holstebro in het ziekenhuis van West-Denemarken
• De polikliniek van het Universitair Ziekenhuis van Aarhus Op basis van het patiëntengebied van de betrokken centra, wordt verwacht dat 40% in het Herlev Ziekenhuis (ongeveer 280 patiënten), 35% in het Aarhus Universitair Ziekenhuis (ongeveer 245 patiënten) en 25% in het Ziekenhuis zal zijn van West-Denemarken (ongeveer 175 patiënten). Dit zijn verwachte aantallen onder voorbehoud van wijzigingen en zullen afhangen van de opnamepercentages in de betrokken centra.

Aanvullend project op het gebied van gezondheidseconomie, logistiek en tijdsbesteding flexibele PDD Naast het grote project worden twee aanvullende projecten uitgevoerd. De ene is een onderzoeksjaarstudent die gezondheidseconomie bekijkt door gebruik te maken van flexibele PDD. Hierbij wordt de tijdsbesteding voor het aanvullend onderzoek en de biopsie afgezet tegen de tijdswinst bij een lager recidiefpercentage met minder TURB's en cystoscopieën. Bovendien worden de besparingen door het verminderen van het aantal TURB's en cystoscopieën vergeleken met de meerkosten door het gebruik van PDD. Het andere project is een door verpleegkundigen geleide studie die de haalbaarheid en logistiek evalueert door flexibele PDD in de polikliniek te implementeren. Deze studies zullen alle drie de betrokken klinieken evalueren om een ​​beter inzicht te geven dan studies in één centrum.