柔性膀胱镜检查中的光动力诊断 (PDD) (DaBlaCa-11)

背景 膀胱癌是一种异质性很强的疾病，范围从低度恶性的小非侵入性 Ta 肿瘤（低恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤或低级别 Ta 肿瘤）的微小病理学很容易在膀胱镜检查时被灼烧到深部侵入性转移性疾病，尽管尽管积极治疗。 此外，尿路上皮病理学的范围从普通白光下不可见的扁平病变到巨大的肿瘤。

在具有深度浸润性 T1 肿瘤或肌肉浸润性疾病 (T2) 的晚期肿瘤阶段，进展的最高风险是肿瘤、淋巴结、转移 (TNM) 阶段，因此最大的挑战是通过积极的根治性治疗来预防这种情况。 在具有非浸润性 Ta 肿瘤甚至表面浸润性非肌肉浸润性肿瘤的最低肿瘤阶段，绝大多数患者在阶段上没有进展，但超过一半的患者在同一阶段经历肿瘤复发膀胱。 这些复发非常耗时，因为数量多而治疗费用高昂，并且影响生活质量，因为它们导致需要频繁的随访和反复手术。 扁平病变在膀胱内治疗后经常复发，如果不治疗则进展的风险很高。

复发性肿瘤主要通过全身麻醉下的经尿道膀胱切除术 (TURB) 进行治疗。 然而，如果在很早的阶段就发现了这些肿瘤，则可以在门诊安全地对这些肿瘤进行电灼治疗。 此外，在较早阶段识别扁平病变甚至原位癌 (CIS) 被认为与进展到更晚期肿瘤阶段的风险较低有关。

因此，需要减少复发的大小和数量以及扁平病变的早期识别。

原发性 TURB 后第一年内的早期复发被认为出现在小区域的扁平异型增生、CIS 或在初次手术中未识别的小的亚可见乳头状瘤。

PDD 是一种在术前将光动力药物安装在膀胱中的技术。 具有比正常尿路上皮细胞更高新陈代谢的粘膜细胞，例如 癌细胞，吸收这种在膀胱镜检查中使用的药物，其中蓝光被药物吸收，使外科医生能够区分肿瘤细胞和正常细胞，从而能够识别白光膀胱镜检查中遗漏的扁平病变和小乳头状瘤。

在这种原发性 TURB 中使用 PDD 已被证明与第一年内较低的复发率相关，这可能主要是由于小乳头状瘤和异型增生的检出率较高，因此可以在早期阶段进行相关治疗。

尽管在原发性 TURB 中使用了 PDD，但仍有大量患者出现早期复发，并且接受卡介苗 (BCG) 治疗的原位癌 (CIS) 患者可能会出现 CIS 复发或乳头状瘤复发，尽管进行了围手术期使用PDD。

尽管在 TURB 环境中 PDD 的使用得到了很好的确立，但在门诊诊所使用可弯曲膀胱镜检查进行随访时 PDD 的使用尚未得到研究。 可行性研究已取得成功，但临床相关性和益处尚未得到研究。

论文 该研究的论点是，在门诊使用 PDD 进行后续可弯曲膀胱镜检查的高复发风险患者将比使用传统的白光可弯曲膀胱镜检查更早地诊断出乳头状瘤。 因此，更多的肿瘤可以在门诊治疗而无需全身麻醉。 此外，如果在 TURB 后的第一次膀胱镜检查中使用 PDD，则可以减少后续膀胱镜检查的次数。

目的 调查在门诊进行可屈性膀胱镜检查时使用 PDD 是否可以减少大尺寸乳头状瘤的复发次数，这些乳头状瘤不能通过无全身麻醉的简单电灼疗法治疗。

方法

该研究被设计为一项前瞻性随机研究，在常规白光可弯曲膀胱镜检查或 PDD 可弯曲膀胱镜检查之间进行随机分组。 该研究包括以下肿瘤复发风险最高的患者类别：

• 所有患者在 TURB 后 4 个月进行第一次门诊可弯曲膀胱镜检查，而没有随后的 BCG 滴注。

患者将在访问前被告知该研究，如果患者接受，将在膀胱镜检查时进行随机化。 PDD 组的患者将在膀胱镜检查前 1 小时接受 Hexvix 膀胱内滴注。 将使用 Storz 柔性 PDD 膀胱镜进行膀胱镜检查。

患者将根据丹麦国家膀胱肿瘤指南进行处理和随访。 这包括低级别 Ta 肿瘤患者初次 TURB 后 4 个月和 12 个月的随访膀胱镜检查，以及高级别肿瘤或 CIS 患者诊断后头 2 年内每 4 个月间隔一次的随访膀胱镜检查。 如果诊断为肿瘤复发，则根据以下间隔估计最大肿瘤的大小：小于5mm、5-10mm、11-20mm和大于20mm。 粘膜中的所有肿瘤复发和可疑区域将在电灼前通过切除或活组织检查进行组织学验证。

门诊的后续膀胱镜检查是在双臂白光 (WL) 下进行的。

主要终点：

• 在门诊灵活膀胱镜检查中发现肿瘤复发，但不包括在进行干预的 TURB 后 4 个月进行的膀胱镜检查。 在主要 TURB 的 8 个月或 12 个月的膀胱镜检查中，“在任何膀胱镜检查中的任何复发”与“无复发”中的复发作为主要终点将患者分为两类。

次要结果：

• TURB 后 12 个月内进行全身麻醉的手术次数
• TURB 治疗后 12 个月内肿瘤复发超过 5 毫米、10 毫米和超过 20 毫米
• TURB 后 12 个月内阶段性进展
• 识别扁平病变，包括 CIS

统计功效计算是在 5% 显着性水平下进行的单边检验，I 类错误风险 (alpha) 为 0.05，II 类错误风险 (beta) 为 0.20。 鉴于前 12 个月内的复发率为 35%，并假设所有患者中有 15% 在 4 个月的膀胱镜检查中发现复发，则至少有 20% 的患者在 8 个月和 12 个月的膀胱镜检查中发现。 这个复发率被略微低估了，因为 4 个月后复发的患者在随后的膀胱镜检查中也有很高的复发风险。 通过在 4 个月的膀胱镜检查中使用 PDD，估计在 8 个月和 12 个月的膀胱镜检查中复发率降低了三分之一（绝对值 7%）至 13%。 因此，当在每个随机分组中使用 348 人的相等大小的组时，需要 696 名患者。

伦理 该研究已获得区域科学伦理委员会（编号 1-10-72-76-15）和丹麦数据保护局（编号 1-16-02-111-15）的批准。 该研究将在 clinicaltrials.gov 上报告 启蒙前。 该研究已提交丹麦卫生和药品管理局批准。 本地临床试验质量管理规范 (GCP) 单元将分配给试验。

时间表 该研究计划于 2016 年 2 月开始。 预计所有 696 名患者的纳入将在 18 个月内终止。 可以在纳入后 8 个月对纳入的最后一位患者进行随访，并在 2018 年底给出研究分析的估计时间。

设置 该研究将作为单一外科医生、多中心研究进行。 因此，一名外科医生将在所有三个位置执行所有膀胱镜检查。 此外，参与处理膀胱镜的护士和三个地点中每个地点的患者将被限制在每个地点的两名。 这是为了确保研究的质量，尤其是为了减少意外损坏设备（包括膀胱镜）的风险。

这三个研究地点将是：

• Herlev 医院 Herlev 的门诊部
• 西丹麦医院霍尔斯特布罗的门诊部
• 奥胡斯大学医院的门诊诊所 根据相关中心的患者覆盖面积，预计将包括 40% 在 Herlev 医院（约 280 名患者）、35% 在奥胡斯大学医院（约 245 名患者）和 25% 在医院西丹麦（约 175 名患者）。 这些是可能发生变化的预期数字，将取决于相关中心的纳入率。

关于灵活 PDD 的卫生经济学、后勤和时间的附加项目 与主要项目一起，将执行两个附加项目。 一个是研究年级学生，通过使用灵活的 PDD 来研究卫生经济学。 在这种情况下，额外检查和活检所花费的时间将与复发率降低导致 TURB 和膀胱镜检查减少的情况下节省的时间进行比较。 此外，通过减少 TURB 和膀胱镜检查的次数节省的资金将与使用 PDD 的额外费用进行比较。 另一个项目是以护士为主导的研究，通过在门诊诊所实施灵活的 PDD 来评估可行性和后勤保障。 这些研究将评估所有三个相关诊所，以提供比单中心研究更有效的见解。