Фотодинамическая диагностика (PDD) в гибкой цистоскопии (DaBlaCa-11)

Актуальность темы Рак мочевого пузыря представляет собой очень гетерогенное заболевание, варьирующееся от минимальной патологии в небольших неинвазивных Та-опухолях низкой степени злокачественности (папиллярное уротелиальное новообразование с низким потенциалом злокачественности или опухоли Та низкой степени злокачественности), легко фульгурируемых при цистоскопии, до глубоко инвазивного метастазирования с фатальным течением, несмотря на агрессивное лечение. Более того, уротелиальная патология варьируется от плоских поражений, не видимых в обычном белом свете, до массивных объемных опухолей.

На поздних стадиях опухоли с глубоко инвазивными Т1-опухолями или мышечно-инвазивным заболеванием (Т2) самым высоким риском является прогрессирование на стадии опухоли, узлов, метастазов (TNM), и поэтому самая большая проблема - предотвратить это с помощью агрессивного радикального лечения. На самых низких стадиях опухоли с неинвазивными Та-опухолями и даже поверхностно инфильтрирующими немышечно-инвазивными опухолями подавляющее большинство пациентов не прогрессируют относительно стадии, но более чем у половины пациентов наблюдается рецидив опухоли на той же стадии в мочевой пузырь. Эти рецидивы требуют много времени, дороги в лечении из-за большого количества и влияют на качество жизни, поскольку приводят к необходимости частых повторных посещений и повторных процедур. Плоские поражения часто рецидивируют после внутрипузырного лечения и связаны с высоким риском прогрессирования, если их не лечить.

Рецидивирующие опухоли в основном лечат трансуретральной резекцией мочевого пузыря (ТУР мочевого пузыря) под общей анестезией. Однако при распознавании на очень ранней стадии эти опухоли можно безопасно фульгурировать в амбулаторных условиях. Кроме того, предполагается, что выявление плоских поражений или даже карциномы in situ (CIS) на более ранней стадии связано с более низким риском прогрессирования опухоли до более поздних стадий.

Таким образом, желательно уменьшить размер и количество рецидивов и раннее распознавание плоских поражений.

Считается, что ранние рецидивы в течение первого года после первичной ТУРП возникают на небольших участках плоской дисплазии, CIS или небольших невидимых папилломах, которые не распознаются при первичной процедуре.

ФДД – это методика, при которой фотодинамический препарат устанавливается до операции в мочевой пузырь. Клетки слизистой оболочки с более высоким метаболизмом, чем нормальные уротелиальные клетки, напр. раковые клетки, поглощает это лекарство, которое используется во время цистоскопии, когда синее излучение поглощается лекарством, что позволяет хирургу отличать опухолевые клетки от нормальных клеток и, таким образом, иметь возможность идентифицировать плоские поражения и небольшие папилломы, пропущенные при цистоскопии в белом свете.

Было показано, что использование PDD при этом первичном ТУРП связано с более низкой частотой рецидивов в течение первого года, вероятно, в основном из-за более высокой частоты выявления небольших папиллом и дисплазии, которые, следовательно, могут быть соответствующим образом вылечены на ранней стадии.

Несмотря на использование PDD при первичной ТУР, у большого числа пациентов наблюдается ранний рецидив, а у пациентов с карциномой in situ (CIS), получавших лечение бациллой Кальметта-Герена (BCG), может быть рецидив их CIS или рецидив папиллом, несмотря на послеоперационное вмешательство. использование ПДД.

В то время как использование PDD хорошо зарекомендовало себя в условиях ТУР, использование PDD в условиях последующего наблюдения с гибкой цистоскопией в амбулаторных условиях не исследовалось. Технико-экономические обоснования были успешными, но клиническая значимость и преимущества до сих пор не исследованы.

Тезис исследования заключается в том, что применение ФДД в амбулаторных условиях у больных с высоким риском рецидива, которым проводится повторная гибкая цистоскопия, позволит диагностировать папилломы раньше, чем при использовании обычной гибкой цистоскопии в белом свете. Таким образом, большее количество опухолей можно лечить в амбулаторных условиях без необходимости процедур под общей анестезией. Кроме того, количество последующих цистоскопий можно уменьшить, если использовать ФДД при первой цистоскопии после ТУР.

Цели. Исследовать, может ли использование ФДД при выполнении гибкой цистоскопии в поликлинике уменьшить количество рецидивов папиллом больших размеров, которые не поддаются лечению простой фульгурацией без общей анестезии.

Методы

Исследование разработано как проспективное рандомизированное исследование с рандомизацией между обычной гибкой цистоскопией в белом свете и гибкой цистоскопией PDD. В исследование включены следующие категории пациентов, которые имеют наибольший риск рецидива опухоли:

• Все пациенты, поступающие на первую амбулаторную гибкую цистоскопию через 4 месяца после ТУР без последующих инстилляций БЦЖ.

Пациенты будут проинформированы об исследовании перед визитом, и, если пациент даст согласие, рандомизация будет произведена во время цистоскопии. Пациенты в группе PDD получат внутрипузырную инстилляцию Hexvix за 1 час до цистоскопии. Цистоскопия будет проводиться гибким PDD-цистоскопом Storz.

С пациентами будут обращаться и наблюдать в соответствии с национальными датскими рекомендациями по лечению опухолей мочевого пузыря. Это включает контрольную цистоскопию через 4 и 12 месяцев после первичной ТУР у пациентов с опухолями Ta низкой степени злокачественности и последующую цистоскопию с интервалом в четыре месяца в первые 2 года после установления диагноза у пациентов с опухолями высокой степени злокачественности или CIS. При диагностированном рецидиве опухоли размер наибольшей опухоли оценивают исходя из интервалов: менее 5 мм, 5-10 мм, 11-20 мм и более 20 мм. Все рецидивы опухоли и подозрительные участки слизистой оболочки подлежат гистологическому подтверждению путем резекции или биопсии до фульгурации.

Последующие цистоскопии в поликлинике выполняются в белом свете (БС) на обеих руках.

Первичная конечная точка:

• Рецидив опухоли, обнаруженный при амбулаторной гибкой цистоскопии после, но не включая цистоскопию, через 4 месяца после ТУР, когда было выполнено вмешательство. Пациенты разделены на две группы в отношении рецидива в качестве первичной конечной точки: «любой рецидив при любой цистоскопии» по сравнению с «отсутствием рецидива» при цистоскопии через 8 или 12 месяцев после первичной ТУР.

Вторичные результаты:

• Количество процедур под общей анестезией в течение 12 месяцев после ТУР
• Рецидив опухоли более 5 мм, 10 мм и более 20 мм в течение 12 месяцев после ТУР.
• Прогресс в стадии в течение 12 месяцев после ТУР
• Выявление плоских поражений, включая CIS

Расчет статистической мощности выполнен как одностороннее тестирование при уровне значимости 5% с риском ошибки I рода (альфа) 0,05 и риском ошибки II рода (бета) 0,20. Учитывая частоту рецидивов 35% в течение первых 12 месяцев и предполагая, что у 15% всех пациентов рецидив обнаружен через 4 месяца после цистоскопии, остается как минимум 20% для обнаружения через 8 и 12 месяцев после цистоскопии. Эта частота рецидивов несколько занижена, поскольку пациенты с рецидивами через 4 месяца также имеют высокий риск рецидива при следующих цистоскопиях. По оценкам, частота рецидивов снижается на одну треть (абсолютные 7%) до 13% при цистоскопии через 8 и 12 месяцев за счет использования ФДД при цистоскопии через 4 месяца. Таким образом, при использовании групп равного размера по 348 пациентов в каждой из групп рандомизации необходимо 696 пациентов.

Этика Исследование было одобрено Региональным комитетом по научной этике (номер 1-10-72-76-15) и Датским агентством по защите данных (номер 1-16-02-111-15). Сообщения об исследовании будут опубликованы на сайте Clinicaltrials.gov. перед инициацией. Исследование было представлено на утверждение в Датское управление здравоохранения и лекарственных средств. Для исследования будут выделены местные подразделения надлежащей клинической практики (GCP).

Сроки Исследование планируется начать в феврале 2016 года. Ожидается, что включение всех 696 пациентов будет прекращено в течение 18 месяцев. Последующее наблюдение за последним включенным пациентом может быть проведено через 8 месяцев после включения с указанием расчетного времени анализа исследования в конце 2018 года.

Схема исследования Исследование будет проводиться одним хирургом в нескольких центрах. Таким образом, один хирург будет выполнять все цистоскопии во всех трех местах. Кроме того, число медсестер, участвующих в работе с цистоскопами и пациентами в каждом из трех отделений, будет ограничено двумя в каждом месте. Это необходимо для обеспечения качества исследования и, в особенности, для снижения риска непреднамеренного повреждения оборудования, включая цистоскопы.

Три учебных места будут:

• Поликлиника в Херлеве при больнице Херлев
• Амбулатория в Хольстебро при больнице Западной Дании
• Амбулаторная клиника в больнице Орхусского университета Исходя из зоны охвата пациентов вовлеченными центрами, ожидается, что она будет включать 40% в больнице Херлев (приблизительно 280 пациентов), 35% в больнице Орхусского университета (приблизительно 245 пациентов) и 25% в больнице. Западной Дании (приблизительно 175 пациентов). Это ожидаемые цифры, которые могут быть изменены и будут зависеть от уровня охвата в вовлеченных центрах.

Дополнительный проект, касающийся экономики здравоохранения, логистики и времени, используемого для гибкого PDD. Наряду с основным проектом будут реализованы два дополнительных проекта. Один из них — студент исследовательского курса, изучающий экономику здравоохранения с помощью гибкого PDD. При этом время, затрачиваемое на дополнительное обследование и биопсию, будет сравниваться со временем, сэкономленным в случае снижения частоты рецидивов, что приведет к меньшему количеству ТУР и цистоскопии. Более того, сэкономленные финансы за счет сокращения количества ТУР и цистоскопий будут сопоставимы с дополнительными затратами при использовании ФДД. Другой проект представляет собой исследование под руководством медсестры по оценке осуществимости и логистики путем внедрения гибкого PDD в амбулаторной клинике. В этих исследованиях будут оцениваться все три участвующие клиники, чтобы получить более достоверную информацию, чем исследования в одном центре.