Diagnosi fotodinamica (PDD) in cistoscopia flessibile (DaBlaCa-11)

Il cancro della vescica è una malattia molto eterogenea che va dalla patologia minima in piccoli tumori Ta non invasivi a bassa malignità (neoplasia uroteliale papillare a basso potenziale maligno o tumori Ta a basso grado) facilmente folgorati alla cistoscopia a malattia metastatizzante profondamente invasiva con decorso fatale nonostante trattamento aggressivo. Inoltre, la patologia uroteliale varia da lesioni piatte non visibili alla normale luce bianca a tumori massicci e voluminosi.

Negli stadi tumorali avanzati con tumori T1 profondamente invasivi o malattia muscolo invasiva (T2) il rischio più elevato è la progressione è lo stadio del tumore, dei linfonodi, delle metastasi (TNM) e la sfida più grande quindi per prevenirlo con un trattamento radicale aggressivo. Negli stadi tumorali più bassi con tumori Ta non invasivi e persino con tumori non muscolo-invasivi infiltranti superficialmente, la stragrande maggioranza dei pazienti non progredisce rispetto allo stadio, ma più della metà dei pazienti sperimenta una recidiva del tumore allo stesso stadio nel Vescica urinaria. Queste recidive richiedono tempo, sono costose da trattare a causa dell'elevato numero e influiscono sulla qualità della vita perché comportano la necessità di frequenti visite di controllo e procedure ricorrenti. Le lesioni piatte si ripresentano frequentemente dopo il trattamento intravescicale ed è associata ad un alto rischio di progressione se non trattata.

I tumori ricorrenti sono per lo più trattati con una resezione transuretrale della vescica (TURB) in anestesia generale. Tuttavia, se riconosciuti in una fase molto precoce, questi tumori possono essere tranquillamente folgorati in ambulatorio. Inoltre, si presume che il riconoscimento di lesioni piatte o persino di carcinoma in situ (CIS) in uno stadio precedente sia associato a un minor rischio di progressione verso stadi tumorali più avanzati.

Pertanto, è auspicabile una riduzione delle dimensioni e del numero di recidive e un riconoscimento precoce delle lesioni piatte.

Si ritiene che le recidive precoci entro il primo anno dalla TURB primaria insorgano in piccole aree di displasia piatta, CIS o piccoli papillomi sub-visibili non riconosciuti alla procedura primaria.

PDD è una tecnica in cui un farmaco fotodinamico viene installato preoperatoriamente nella vescica. Cellule della mucosa con un metabolismo più elevato rispetto alle normali cellule uroteliali, ad es. cellule tumorali, assorbe questo farmaco che viene utilizzato durante la cistoscopia dove la luce blu viene assorbita dal farmaco, rendendo il chirurgo in grado di distinguere le cellule tumorali dalle cellule normali e quindi essere in grado di identificare lesioni piatte e piccoli papillomi mancanti nella cistoscopia a luce bianca.

L'uso di PDD in questa TURB primaria ha dimostrato di essere associato a un tasso di recidiva inferiore entro il primo anno, probabilmente principalmente a causa di un tasso di rilevamento più elevato di piccoli papillomi e displasia che quindi possono essere trattati in modo rilevante in una fase iniziale.

Nonostante l'uso del PDD presso la TURB primaria, un numero elevato di pazienti presenta una recidiva precoce e i pazienti con carcinoma in situ (CIS) trattati con bacillo di Calmette-Guerin (BCG) possono avere recidiva del loro CIS o recidiva di papillomi nonostante il trattamento peroperatorio uso del PDD.

Mentre l'uso del PDD è ben consolidato nell'impostazione TURB, l'uso del PDD nell'impostazione di follow-up con cistoscopia flessibile nella clinica ambulatoriale non è studiato. Gli studi di fattibilità hanno avuto successo, ma la rilevanza clinica ei benefici non sono stati finora studiati.

Tesi La tesi dello studio è che l'uso del PDD nella clinica ambulatoriale in pazienti con un alto rischio di recidiva sottoposti a cistoscopia flessibile di follow-up si tradurrà in una diagnosi di papillomi più precoce rispetto all'uso della cistoscopia flessibile convenzionale in luce bianca. Pertanto, un numero maggiore di tumori può essere trattato in regime ambulatoriale senza la necessità di procedure in anestesia generale. Inoltre, il numero di cistoscopie di follow-up può essere ridotto se il PDD viene utilizzato alla prima cistoscopia dopo la TURB.

Obiettivi Indagare se l'uso del PDD durante l'esecuzione di una cistoscopia flessibile in ambulatorio può ridurre il numero di recidive di papillomi di grandi dimensioni che non possono essere trattati con semplice folgorazione senza anestesia generale.

Metodi

Lo studio è concepito come uno studio prospettico randomizzato con randomizzazione tra cistoscopia flessibile a luce bianca convenzionale o cistoscopia flessibile PDD. Lo studio include la seguente categoria di pazienti che hanno il più alto rischio di recidiva del tumore:

• Tutti i pazienti che arrivano per la prima cistoscopia flessibile ambulatoriale 4 mesi dopo la TURB senza successive instillazioni di BCG.

I pazienti saranno informati dello studio prima della visita e se il paziente accetta, la randomizzazione verrà effettuata al momento della cistoscopia. I pazienti nel braccio PDD riceveranno l'instillazione intravescicale di Hexvix 1 ora prima della cistoscopia. La cistoscopia sarà effettuata con il cistoscopio PDD flessibile Storz.

I pazienti saranno gestiti e seguiti secondo le linee guida nazionali danesi sul tumore alla vescica. Ciò include la cistoscopia di follow-up 4 e 12 mesi dopo la TURB primaria in pazienti con tumori Ta di basso grado e la cistoscopia di follow-up a intervalli di quattro mesi nei primi 2 anni successivi alla diagnosi in pazienti con tumori di alto grado o CIS. Se viene diagnosticata una recidiva del tumore, la dimensione del tumore più grande viene stimata in base agli intervalli: meno di 5 mm, 5-10 mm, 11-20 mm e più di 20 mm. Tutte le recidive tumorali e le aree sospette nella mucosa saranno verificate istologicamente mediante resezione o biopsia prima della folgorazione.

Le cistoscopie di follow-up in ambulatorio vengono eseguite in luce bianca (WL) in entrambe le braccia.

Punto finale principale:

• Recidiva tumorale riscontrata in cistoscopie flessibili ambulatoriali successive ma esclusa la cistoscopia 4 mesi dopo la TURB in cui viene effettuato l'intervento. I pazienti sono dicotomizzati per quanto riguarda la recidiva come endpoint primario in "qualsiasi recidiva a qualsiasi cistoscopia" rispetto a "nessuna recidiva" alla cistoscopia 8 o 12 mesi della TURB primaria.

Risultati secondari:

• Numero di interventi in anestesia generale entro 12 mesi dalla TURB
• Recidiva tumorale superiore a 5 mm, 10 mm e superiore a 20 mm entro 12 mesi dalla TURB
• Progressione in stage entro 12 mesi dalla TURB
• Identificazione di lesioni piatte incluso CIS

Il calcolo della potenza statistica viene eseguito come test unilaterale a un livello di significatività del 5% con rischio di errore di tipo I (alfa) di 0,05 e rischio di errore di tipo II (beta) di 0,20. Dato un tasso di recidiva del 35% entro i primi 12 mesi e presumendo che il 15% di tutti i pazienti abbia una recidiva riscontrata a 4 mesi di cistoscopia, lascia almeno il 20% per il rilevamento a 8 e 12 mesi di cistoscopia. Questo tasso di recidiva è leggermente sottostimato perché i pazienti con recidive dopo 4 mesi hanno anche un alto rischio di recidiva alle successive cistoscopie. Si stima che il tasso di recidiva si riduca di un terzo (7% assoluto) al 13% alla cistoscopia a 8 e 12 mesi mediante l'uso del PDD a 4 mesi di cistoscopia. Pertanto, è necessario un numero di 696 pazienti quando si utilizzano gruppi di uguali dimensioni di 348 in ciascuno dei bracci di randomizzazione.

Etica Lo studio è stato approvato dal Comitato regionale di etica scientifica (Numero 1-10-72-76-15) e dall'Agenzia danese per la protezione dei dati (Numero 1-16-02-111-15). Lo studio sarà riportato su Clinicaltrials.gov prima dell'iniziazione. Lo studio è stato sottoposto all'approvazione dell'Autorità danese per la salute e i medicinali. Le unità di buona pratica clinica locale (GCP) saranno assegnate alla sperimentazione.

Tempistica Lo studio dovrebbe iniziare a febbraio 2016. Si prevede che l'inclusione di tutti i 696 pazienti sarà terminata entro un periodo di 18 mesi. Il follow-up dell'ultimo paziente incluso può essere effettuato 8 mesi dopo l'inclusione, fornendo un tempo stimato per l'analisi dello studio alla fine del 2018.

Allestimento Lo studio sarà eseguito come singolo chirurgo, studio multicentrico. Pertanto, un chirurgo eseguirà tutte le cistoscopie in tutte e tre le sedi. Inoltre, gli infermieri coinvolti nella gestione dei cistoscopi e dei pazienti in ciascuna delle tre sedi saranno limitati a due per ciascuna sede. Questo per garantire la qualità dello studio e soprattutto per ridurre il rischio di danni involontari all'apparecchiatura, compresi i cistoscopi.

Le tre sedi di studio saranno:

• L'ambulatorio di Herlev presso l'ospedale di Herlev
• La clinica ambulatoriale di Holstebro presso l'Ospedale della Danimarca occidentale
• La clinica ambulatoriale presso l'ospedale universitario di Aarhus Sulla base del bacino di utenza dei pazienti dei centri coinvolti, si prevede che includa il 40% presso l'ospedale di Herlev (circa 280 pazienti), il 35% presso l'ospedale universitario di Aarhus (circa 245 pazienti) e il 25% presso l'ospedale della Danimarca occidentale (circa 175 pazienti). Questi sono numeri previsti soggetti a modifiche e dipenderanno dai tassi di inclusione nei centri coinvolti.

Progetto aggiuntivo in materia di economia sanitaria, logistica e tempo impiegato per PDD flessibile Insieme al progetto principale, verranno eseguiti due progetti aggiuntivi. Uno è uno studente di un anno di ricerca che esamina l'economia sanitaria utilizzando un PDD flessibile. In questo, il tempo impiegato per l'esame e la biopsia aggiuntivi sarà confrontato con il tempo risparmiato in caso di un tasso di recidiva ridotto che porta a un minor numero di TURB e cistoscopie. Inoltre, le finanze risparmiate riducendo il numero di TURB e cistoscopie saranno confrontate con il costo aggiuntivo utilizzando PDD. L'altro progetto è uno studio guidato da infermiere che valuta la fattibilità e la logistica implementando un PDD flessibile nella clinica ambulatoriale. Questi studi valuteranno tutte e tre le cliniche coinvolte per fornire una visione più valida rispetto agli studi a centro singolo.