Diagnóstico fotodinámico (PDD) en cistoscopia flexible (DaBlaCa-11)

Antecedentes El cáncer de vejiga es una enfermedad muy heterogénea que va desde una patología mínima en pequeños tumores Ta no invasivos de baja malignidad (neoplasia urotelial papilar de bajo potencial maligno o tumores Ta de bajo grado) que se fulgura fácilmente con la cistoscopia hasta una enfermedad metástasis profundamente invasiva con un curso fatal a pesar de tratamiento agresivo. Además, la patología urotelial varía desde lesiones planas que no son visibles con luz blanca regular hasta tumores voluminosos masivos.

En estadios tumorales avanzados con tumores T1 profundamente invasivos o enfermedad muscular invasiva (T2), el mayor riesgo de progresión es el estadio de tumor, ganglios linfáticos y metástasis (TNM) y, por lo tanto, el mayor desafío para prevenir esto con un tratamiento radical agresivo. En los estadios tumorales más bajos con tumores Ta no invasivos e incluso tumores no invasivos musculares que infiltran superficialmente, la gran mayoría de los pacientes no progresan con respecto al estadio, pero más de la mitad de los pacientes experimentan una recurrencia del tumor en el mismo estadio en el vejiga. Estas recurrencias requieren mucho tiempo, son costosas de tratar debido a la gran cantidad y afectan la calidad de vida porque generan la necesidad de visitas de seguimiento frecuentes y procedimientos recurrentes. Las lesiones planas recurren con frecuencia después del tratamiento intravesical y se asocian con un alto riesgo de progresión si no se tratan.

Los tumores recurrentes se tratan principalmente con una resección transuretral de la vejiga (TURB) con anestesia general. Sin embargo, si se reconocen en una etapa muy temprana, estos tumores se pueden fulgurar de manera segura en la clínica ambulatoria. Además, se presume que el reconocimiento de lesiones planas o incluso carcinoma in situ (CIS) en un estadio más temprano se asocia con un menor riesgo de progresión a estadios tumorales más avanzados.

Por lo tanto, se desea una reducción del tamaño y número de recurrencias y un reconocimiento temprano de las lesiones planas.

Se cree que las recurrencias tempranas dentro del primer año después de la TURB primaria surgen en áreas pequeñas de displasia plana, CIS o pequeños papilomas subvisibles que no se reconocen en el procedimiento primario.

PDD es una técnica en la que se instala un fármaco fotodinámico antes de la operación en la vejiga. Células mucosas con un metabolismo más alto que las células uroteliales normales, p. células cancerosas, absorbe este fármaco que se utiliza durante la cistoscopia, donde la luz azul es absorbida por el fármaco, lo que hace que el cirujano pueda distinguir las células tumorales de las células normales y, por lo tanto, pueda identificar lesiones planas y pequeños papilomas que no se detectan en la cistoscopia con luz blanca.

Se ha demostrado que el uso de PDD en esta RTU primaria se asocia con una menor tasa de recurrencia dentro del primer año, probablemente debido principalmente a una mayor tasa de detección de papilomas pequeños y displasia que, por lo tanto, pueden tratarse de manera relevante en una etapa temprana.

A pesar del uso de PDD en la RTU primaria, un alto número de pacientes experimentan una recurrencia temprana y los pacientes con carcinoma in situ (CIS) tratados con bacillus Calmette-Guerin (BCG) pueden tener recurrencia de su CIS o recurrencia de papilomas a pesar del peroperatorio. uso de PDD.

Mientras que el uso de PDD está bien establecido en el entorno de TURB, no se investiga el uso de PDD en el entorno de seguimiento con cistoscopia flexible en la clínica ambulatoria. Los estudios de factibilidad han tenido éxito, pero la relevancia clínica y los beneficios no se han investigado hasta el momento.

Tesis La tesis del estudio es que el uso de PDD en la consulta externa en pacientes con alto riesgo de recurrencia sometidos a cistoscopia flexible de seguimiento dará como resultado un diagnóstico de papilomas antes que mediante el uso de cistoscopia flexible convencional con luz blanca. Así, se puede tratar un mayor número de tumores en el ámbito ambulatorio sin necesidad de procedimientos en anestesia general. Además, el número de cistoscopias de seguimiento se puede reducir si se usa PDD en la primera cistoscopia después de TURB.

Objetivos Investigar si el uso de PDD al realizar una cistoscopia flexible en la consulta externa puede reducir el número de recurrencias de papilomas de gran tamaño que no pueden tratarse mediante fulguración simple sin anestesia general.

Métodos

El estudio está diseñado como un estudio prospectivo, aleatorizado con aleatorización entre cistoscopia flexible de luz blanca convencional o cistoscopia flexible PDD. El estudio incluye la siguiente categoría de pacientes que tienen el mayor riesgo de recurrencia del tumor:

• Todos los pacientes que vienen para la primera cistoscopia flexible ambulatoria 4 meses después de la RTU sin instilaciones posteriores de BCG.

Los pacientes serán informados del estudio antes de la visita y, si el paciente acepta, la aleatorización se realizará en el momento de la cistoscopia. Los pacientes en el brazo PDD recibirán la instilación intravesical de Hexvix 1 hora antes de la cistoscopia. La cistoscopia se realizará con el cistoscopio PDD flexible de Storz.

Los pacientes serán tratados y seguidos de acuerdo con las directrices nacionales danesas sobre tumores de vejiga. Esto incluye cistoscopia de seguimiento 4 y 12 meses después de la TURB primaria en pacientes con tumores Ta de bajo grado y cistoscopia de seguimiento en un intervalo de cuatro meses los primeros 2 años después del diagnóstico en pacientes con tumores de alto grado o CIS. Si se diagnostica recurrencia del tumor, el tamaño del tumor más grande se estima en función de los intervalos: menos de 5 mm, 5-10 mm, 11-20 mm y más de 20 mm. Todas las recurrencias tumorales y áreas sospechosas en la mucosa se verificarán histológicamente mediante resección o biopsia antes de la fulguración.

Las cistoscopias de seguimiento en la consulta externa se realizan en luz blanca (LB) en ambos brazos.

Variable principal:

• Recurrencia tumoral encontrada en cistoscopias flexibles ambulatorias posteriores pero sin incluir la cistoscopia 4 meses después de la RTU donde se realiza la intervención. Los pacientes se dividen en dicotomías con respecto a la recurrencia como criterio principal de valoración en "cualquier recurrencia en cualquier cistoscopia" versus "ninguna recurrencia" en la cistoscopia 8 o 12 meses después de la RTU primaria.

Resultados secundarios:

• Número de procedimientos en anestesia general dentro de los 12 meses de la TURB
• Recurrencia del tumor de más de 5 mm, 10 mm y más de 20 mm dentro de los 12 meses posteriores a la TURB
• Progresión de estadio a los 12 meses de la RTU
• Identificación de lesiones planas incluyendo CIS

El cálculo de la potencia estadística se realiza como una prueba unilateral a un nivel de significación del 5 % con un riesgo de error de tipo I (alfa) de 0,05 y un riesgo de error de tipo II (beta) de 0,20. Dada una tasa de recurrencia del 35% dentro de los primeros 12 meses y suponiendo que el 15% de todos los pacientes tienen recurrencia encontrada en la cistoscopia de 4 meses, deja un mínimo del 20% para la detección en la cistoscopia de 8 y 12 meses. Esta tasa de recurrencia está ligeramente subestimada porque los pacientes con recurrencias después de 4 meses también tienen un alto riesgo de recurrencia en las siguientes cistoscopias. Se estima que la tasa de recurrencia se reduce en un tercio (7 % absoluto) al 13 % en la cistoscopia a los 8 y 12 meses mediante el uso de PDD en la cistoscopia a los 4 meses. Por lo tanto, se necesita un número de 696 pacientes cuando se usan grupos de igual tamaño de 348 en cada uno de los brazos de aleatorización.

Ética El estudio ha sido aprobado por el Comité Regional de Ética Científica (Número 1-10-72-76-15) y la Agencia Danesa de Protección de Datos (Número 1-16-02-111-15). El estudio se informará en Clinicaltrials.gov antes de la iniciación. El estudio se ha presentado para su aprobación en la Autoridad Danesa de Salud y Medicamentos. Las unidades locales de buenas prácticas clínicas (GCP) se asignarán al ensayo.

Plazo El estudio está previsto que comience en febrero de 2016. Se espera que la inclusión de los 696 pacientes termine en un período de 18 meses. El seguimiento del último paciente incluido se puede hacer 8 meses después de la inclusión dando un tiempo estimado de análisis del estudio a finales de 2018.

Configuración El estudio se realizará como un estudio multicéntrico de un solo cirujano. Por lo tanto, un cirujano realizará todas las cistoscopias en los tres lugares. Además, las enfermeras involucradas en el manejo de los cistoscopios y los pacientes en cada una de las tres ubicaciones se limitarán a dos en cada ubicación. Esto es para garantizar la calidad del estudio y, especialmente, para reducir el riesgo de daños no intencionados en el equipo, incluidos los cistoscopios.

Los tres lugares de estudio serán:

• La clínica ambulatoria en Herlev en el Hospital Herlev
• La clínica ambulatoria en Holstebro en el Hospital of West Denmark
• El ambulatorio del Hospital Universitario de Aarhus Basado en el área de captación de pacientes de los centros involucrados, se espera que incluya el 40 % en el Hospital Herlev (aproximadamente 280 pacientes), el 35 % en el Hospital Universitario de Aarhus (aproximadamente 245 pacientes) y el 25 % en el Hospital de Dinamarca Occidental (aproximadamente 175 pacientes). Estos son números esperados sujetos a cambios y dependerán de las tasas de inclusión en los centros involucrados.

Proyecto adicional sobre economía de la salud, logística y tiempo utilizado para PDD flexible Junto con el proyecto principal, se realizarán dos proyectos adicionales. Uno es un estudiante de un año de investigación que analiza la economía de la salud mediante el uso de PDD flexible. En esto, el tiempo dedicado al examen adicional y la biopsia se comparará con el tiempo ahorrado en caso de una tasa de recurrencia reducida que conduzca a menos TURB y cistoscopias. Además, las finanzas ahorradas al reducir el número de TURB y cistoscopias se compararán con el costo adicional al usar PDD. El otro proyecto es un estudio dirigido por enfermeras que evalúa la viabilidad y la logística mediante la implementación de PDD flexible en la clínica ambulatoria. Estos estudios evaluarán las tres clínicas involucradas para brindar una visión más válida que los estudios de un solo centro.