Diagnostic photodynamique (PDD) en cystoscopie flexible (DaBlaCa-11)

Contexte Le cancer de la vessie est une maladie très hétérogène allant d'une pathologie minime dans les petites tumeurs Ta non invasives de faible malignité (néoplasme urothélial papillaire de faible potentiel malin ou tumeurs Ta de bas grade) facilement fulgurées lors d'une cystoscopie à une maladie métastasique profondément invasive avec évolution fatale malgré traitement agressif. De plus, la pathologie urothéliale va des lésions plates non visibles à la lumière blanche régulière aux tumeurs massives et volumineuses.

Aux stades tumoraux avancés avec des tumeurs T1 profondément invasives ou une maladie invasive musculaire (T2), le risque le plus élevé est la progression au stade tumeur, ganglions, métastases (TNM) et le plus grand défi consiste donc à prévenir cela avec un traitement radical agressif. Dans les stades tumoraux les plus bas avec des tumeurs Ta non invasives et même des tumeurs non invasives musculaires infiltrant superficiellement, la grande majorité des patients ne progressent pas en fonction du stade, mais plus de la moitié des patients présentent une récidive de la tumeur au même stade dans le vessie. Ces récidives prennent du temps, coûtent cher à traiter en raison de leur nombre élevé et affectent la qualité de vie car elles nécessitent des visites de suivi fréquentes et des procédures récurrentes. Les lésions plates réapparaissent fréquemment après un traitement intravésical et sont associées à un risque élevé de progression si elles ne sont pas traitées.

Les tumeurs récidivantes sont le plus souvent traitées par une résection transurétrale de la vessie (TURB) en anesthésie générale. Cependant, si elles sont reconnues à un stade très précoce, ces tumeurs peuvent être fulgurées en toute sécurité en clinique externe. De plus, la reconnaissance de lésions planes ou même de carcinome in situ (CIS) à un stade plus précoce est présumée être associée à un risque moindre de progression vers des stades tumoraux plus avancés.

Par conséquent, une réduction de la taille et du nombre de récidives et une reconnaissance précoce des lésions planes sont souhaitées.

On pense que les récidives précoces au cours de la première année suivant la TURB primaire surviennent dans de petites zones de dysplasie plate, de CIS ou de petits papillomes sous-visibles non reconnus lors de la procédure primaire.

La PDD est une technique où un médicament photodynamique est installé en préopératoire dans la vessie. Cellules muqueuses avec un métabolisme plus élevé que les cellules urothéliales normales, par ex. les cellules cancéreuses, absorbe ce médicament qui est utilisé pendant la cystoscopie où la lumière bleue est absorbée par le médicament, ce qui permet au chirurgien de distinguer les cellules tumorales des cellules normales et ainsi d'identifier les lésions plates et les petits papillomes manqués lors de la cystoscopie en lumière blanche.

Il a été démontré que l'utilisation du TED à cette TURB primaire était associée à un taux de récidive plus faible au cours de la première année, probablement principalement en raison d'un taux de détection plus élevé de petits papillomes et de dysplasies qui peuvent donc être traités de manière pertinente à un stade précoce.

Malgré l'utilisation du TED à la TURB primaire, un nombre élevé de patients connaissent une récidive précoce et les patients atteints de carcinome in situ (CIS) traités par le bacille de Calmette-Guérin (BCG) peuvent avoir une récidive de leur CIS ou une récidive de papillomes malgré le traitement peropératoire. utilisation du PDD.

Alors que l'utilisation du PDD est bien établie dans le cadre de la TURB, l'utilisation du PDD dans le cadre du suivi avec cystoscopie flexible en clinique externe n'est pas étudiée. Les études de faisabilité ont été couronnées de succès, mais la pertinence clinique et les avantages n'ont pas été étudiés jusqu'à présent.

Thèse La thèse de l'étude est que l'utilisation du PDD en clinique externe chez les patients à haut risque de récidive subissant une cystoscopie flexible de suivi entraînera un diagnostic de papillomes plus précoce que par l'utilisation de la cystoscopie flexible conventionnelle en lumière blanche. Ainsi, un plus grand nombre de tumeurs peuvent être traitées en ambulatoire sans nécessiter de procédures d'anesthésie générale. De plus, le nombre de cystoscopies de suivi peut être réduit si le PDD est utilisé lors de la première cystoscopie suivant la TURB.

Objectifs Étudier si l'utilisation du PDD lors de la réalisation d'une cystoscopie flexible en clinique externe peut réduire le nombre de récidives de papillomes de grande taille qui ne peuvent être traités par simple fulguration sans anesthésie générale.

Méthodes

L'étude est conçue comme une étude prospective randomisée avec randomisation entre la cystoscopie flexible à lumière blanche conventionnelle ou la cystoscopie flexible PDD. L'étude comprend la catégorie suivante de patients qui présentent le risque le plus élevé de récidive tumorale :

• Tous les patients venant pour la première cystoscopie flexible ambulatoire 4 mois après TURB sans instillations ultérieures de BCG.

Les patients seront informés de l'étude avant la visite et si le patient accepte, la randomisation sera effectuée au moment de la cystoscopie. Les patients du bras PDD recevront l'instillation intravésicale d'Hexvix 1 heure avant la cystoscopie. La cystoscopie sera réalisée avec le cystoscope PDD flexible Storz.

Les patients seront traités et suivis conformément aux directives nationales danoises sur les tumeurs de la vessie. Cela comprend une cystoscopie de suivi 4 et 12 mois après la TURB primaire chez les patients atteints de tumeurs Ta de bas grade et une cystoscopie de suivi à quatre mois d'intervalle les 2 premières années suivant le diagnostic chez les patients atteints de tumeurs de haut grade ou de CIS. Si une récidive tumorale est diagnostiquée, la taille de la plus grosse tumeur est estimée sur la base des intervalles : moins de 5 mm, 5-10 mm, 11-20 mm et plus de 20 mm. Toutes les récidives tumorales et les zones suspectes de la muqueuse seront vérifiées histologiquement soit par résection, soit par biopsie avant fulguration.

Les cystoscopies de suivi en clinique externe sont réalisées en lumière blanche (WL) dans les deux bras.

Critère principal :

• Récidive tumorale constatée dans les cystoscopies flexibles ambulatoires suivant mais n'incluant pas la cystoscopie 4 mois après la TURB où l'intervention est effectuée. Les patients sont dichotomisés en ce qui concerne la récidive comme critère d'évaluation principal dans « toute récidive à toute cystoscopie » par rapport à « aucune récidive » à la cystoscopie à 8 ou 12 mois de la TURB primaire.

Résultats secondaires :

• Nombre de procédures en anesthésie générale dans les 12 mois suivant la TURB
• Récidive tumorale de plus de 5 mm, 10 mm et plus de 20 mm dans les 12 mois suivant la TURB
• Progression par étape dans les 12 mois suivant la TURB
• Identification des lésions planes, y compris CIS

Le calcul de la puissance statistique est effectué sous forme de test unilatéral à un seuil de signification de 5 % avec un risque d'erreur de type I (alpha) de 0,05 et un risque d'erreur de type II (bêta) de 0,20. Étant donné un taux de récidive de 35 % au cours des 12 premiers mois et en supposant que 15 % de tous les patients ont une récidive constatée à la cystoscopie de 4 mois, il reste au moins 20 % pour la détection à la cystoscopie de 8 et 12 mois. Ce taux de récidive est légèrement sous-estimé car les patients ayant des récidives après 4 mois ont également un risque élevé de récidive aux cystoscopies suivantes. On estime que le taux de récidive est réduit d'un tiers (7 % absolu) à 13 % à la cystoscopie de 8 et 12 mois par l'utilisation du PDD à la cystoscopie de 4 mois. Ainsi, un nombre de 696 patients est nécessaire lors de l'utilisation de groupes de taille égale de 348 dans chacun des bras de randomisation.

Éthique L'étude a été approuvée par le Comité régional d'éthique scientifique (numéro 1-10-72-76-15) et l'Agence danoise de protection des données (numéro 1-16-02-111-15). L'étude fera l'objet d'un rapport sur clinicaltrials.gov avant l'initiation. L'étude a été soumise pour approbation à l'Autorité danoise de la santé et des médicaments. Les unités locales de bonnes pratiques cliniques (GCP) seront affectées à l'essai.

Calendrier L'étude devrait débuter en février 2016. L'inclusion des patients tous les 696 patients devrait être terminée dans un délai de 18 mois. Le suivi du dernier patient inclus peut se faire 8 mois après l'inclusion donnant un délai d'analyse de l'étude estimé fin 2018.

Mise en place L'étude sera réalisée sous la forme d'une étude multicentrique avec un seul chirurgien. Ainsi, un chirurgien effectuera toutes les cystoscopies aux trois endroits. De plus, les infirmières impliquées dans la manipulation des cystoscopes et des patients à chacun des trois emplacements seront limitées à deux à chaque emplacement. Il s'agit d'assurer la qualité de l'étude et surtout de réduire le risque de détérioration involontaire du matériel notamment les cystoscopes.

Les trois lieux d'étude seront :

• La clinique externe de Herlev à l'hôpital de Herlev
• La clinique externe de Holstebro à l'hôpital de l'ouest du Danemark
• La clinique externe de l'hôpital universitaire d'Aarhus Sur la base de la zone de recrutement des patients des centres impliqués, elle devrait inclure 40 % à l'hôpital Herlev (environ 280 patients), 35 % à l'hôpital universitaire d'Aarhus (environ 245 patients) et 25 % à l'hôpital. du Danemark occidental (environ 175 patients). Ce sont des chiffres attendus susceptibles de changer et dépendront des taux d'inclusion dans les centres concernés.

Projet supplémentaire concernant l'économie de la santé, la logistique et le temps utilisé pour le PDD flexible Parallèlement au projet majeur, deux projets supplémentaires seront réalisés. L'un est un étudiant en année de recherche qui étudie l'économie de la santé en utilisant un PDD flexible. En cela, le temps passé pour l'examen supplémentaire et la biopsie sera comparé au temps gagné en cas de taux de récidive réduit conduisant à moins de TURB et de cystoscopies. De plus, les économies réalisées en réduisant le nombre de TURB et de cystoscopies seront comparées au coût supplémentaire en utilisant le PDD. L'autre projet est une étude dirigée par une infirmière évaluant la faisabilité et la logistique de la mise en œuvre d'un PDD flexible dans la clinique externe. Ces études évalueront les trois cliniques impliquées pour donner un aperçu plus valable que les études monocentriques.