Photodynamische Diagnose (PDD) in der flexiblen Zystoskopie (DaBlaCa-11)

Hintergrund Blasenkrebs ist eine sehr heterogene Erkrankung, die von minimaler Pathologie in kleinen, nicht-invasiven Ta-Tumoren geringer Malignität (papilläre urotheliale Neoplasie mit geringem malignem Potenzial oder niedriggradige Ta-Tumoren), die bei Zystoskopie leicht fulguriert werden, bis zu tief invasiver metastasierender Erkrankung mit tödlichem Verlauf reicht aggressive Behandlung. Darüber hinaus reicht die Pathologie des Urothels von flachen Läsionen, die in normalem Weißlicht nicht sichtbar sind, bis zu massiven, massigen Tumoren.

In fortgeschrittenen Tumorstadien mit tief invasiven T1-Tumoren oder muskelinvasiven Erkrankungen (T2) ist das höchste Risiko das Fortschreiten des Tumors, Knoten, Metastasen (TNM)-Stadiums und die größte Herausforderung, dies mit einer aggressiven radikalen Behandlung zu verhindern. In den niedrigsten Tumorstadien mit nicht-invasiven Ta-Tumoren und sogar oberflächlich infiltrierenden nicht-muskelinvasiven Tumoren kommt es bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten zu keinem Fortschritt hinsichtlich des Stadiums, aber mehr als die Hälfte der Patienten erleidet ein Wiederauftreten des Tumors im gleichen Stadium in der Blase. Diese Rezidive sind zeitaufwändig, aufgrund der hohen Anzahl teuer in der Behandlung und beeinträchtigen die Lebensqualität, da sie häufige Nachsorgeuntersuchungen und wiederkehrende Eingriffe erfordern. Flache Läsionen treten nach intravesikaler Behandlung häufig wieder auf und sind unbehandelt mit einem hohen Progressionsrisiko verbunden.

Wiederkehrende Tumoren werden meist durch eine transurethrale Resektion der Blase (TURB) in Vollnarkose behandelt. Werden diese Tumoren jedoch in einem sehr frühen Stadium erkannt, können sie in der Ambulanz sicher fulguriert werden. Darüber hinaus wird vermutet, dass die frühzeitige Erkennung flacher Läsionen oder gar eines Carcinoma in situ (CIS) mit einem geringeren Progressionsrisiko in fortgeschrittenere Tumorstadien einhergeht.

Daher ist eine Reduzierung der Größe und Anzahl von Rezidiven sowie eine frühzeitige Erkennung flacher Läsionen erwünscht.

Es wird angenommen, dass frühe Rezidive innerhalb des ersten Jahres nach der primären TURB in kleinen Bereichen mit flacher Dysplasie, CIS oder kleinen, nicht sichtbaren Papillomen auftreten, die beim primären Eingriff nicht erkannt wurden.

PDD ist eine Technik, bei der ein photodynamisches Medikament präoperativ in die Blase eingebracht wird. Schleimhautzellen mit einem höheren Stoffwechsel als normale Urothelzellen, z. Krebszellen, absorbiert dieses Medikament, das während der Zystoskopie verwendet wird, wo blaues Licht durch das Medikament absorbiert wird, wodurch der Chirurg in der Lage ist, Tumorzellen von normalen Zellen zu unterscheiden und somit flache Läsionen und kleine Papillome zu identifizieren, die bei der Weißlicht-Zystoskopie übersehen wurden.

Der Einsatz der PDD bei dieser primären TURB ist nachweislich mit einer geringeren Rezidivrate innerhalb des ersten Jahres verbunden, wahrscheinlich vor allem aufgrund einer höheren Erkennungsrate von kleinen Papillomen und Dysplasien, die daher frühzeitig entsprechend therapiert werden können.

Trotz der Verwendung von PDD bei der primären TURB kommt es bei einer großen Anzahl von Patienten zu einem frühen Rezidiv, und Patienten mit Carcinoma in situ (CIS), die mit Bacillus Calmette-Guerin (BCG) behandelt werden, können trotz der Peroperation ein Rezidiv ihres CIS oder ein Rezidiv von Papillomen haben Verwendung von PDD.

Während der Einsatz von PDD im TURB-Setting gut etabliert ist, wird der Einsatz von PDD im Nachsorgesetting mit flexibler Zystoskopie in der Ambulanz nicht untersucht. Machbarkeitsstudien waren erfolgreich, aber die klinische Relevanz und der Nutzen wurden bisher nicht untersucht.

These Die These der Studie ist, dass der Einsatz der PDD in der Ambulanz bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko bei einer nachsorgenden flexiblen Zystoskopie zu einer früheren Diagnose von Papillomen führt als durch den Einsatz der konventionellen flexiblen Zystoskopie im Weißlicht. Somit kann eine größere Anzahl von Tumoren ambulant ohne Eingriffe in Vollnarkose behandelt werden. Darüber hinaus kann die Anzahl der Folge-Zystoskopien reduziert werden, wenn PDD bei der ersten Zystoskopie nach TURB verwendet wird.

Ziele Es sollte untersucht werden, ob die Verwendung von PDD bei der Durchführung einer flexiblen Zystoskopie in der Ambulanz die Anzahl der Rezidive von großen Papillomen reduzieren kann, die nicht durch einfache Fulguration ohne Vollnarkose behandelt werden können.

Methoden

Die Studie ist als prospektive, randomisierte Studie mit Randomisierung zwischen konventioneller flexibler Weißlicht-Zystoskopie oder flexibler PDD-Zystoskopie konzipiert. Die Studie umfasst die folgende Kategorie von Patienten mit dem höchsten Risiko für ein Wiederauftreten des Tumors:

• Alle Patienten, die 4 Monate nach TURB ohne nachfolgende BCG-Instillationen zur ersten ambulanten flexiblen Zystoskopie kommen.

Die Patienten werden vor dem Besuch über die Studie informiert, und wenn der Patient zustimmt, wird zum Zeitpunkt der Zystoskopie eine Randomisierung vorgenommen. Patienten im PDD-Arm erhalten die intravesikale Instillation von Hexvix 1 Stunde vor der Zystoskopie. Die Zystoskopie wird mit dem flexiblen PDD-Cystoskop von Storz durchgeführt.

Die Behandlung und Überwachung der Patienten erfolgt gemäß den nationalen dänischen Blasentumorrichtlinien. Dies umfasst eine Nachsorge-Zystoskopie 4 und 12 Monate nach der primären TURB bei Patienten mit niedriggradigen Ta-Tumoren und eine Nachsorge-Zystoskopie in Abständen von vier Monaten in den ersten 2 Jahren nach der Diagnose bei Patienten mit hochgradigen Tumoren oder CIS. Wenn ein Tumorrezidiv diagnostiziert wird, wird die Größe des größten Tumors basierend auf den Intervallen geschätzt: weniger als 5 mm, 5–10 mm, 11–20 mm und mehr als 20 mm. Alle Tumorrezidive und verdächtige Schleimhautareale werden vor der Fulguration entweder durch Resektion oder Biopsie histologisch verifiziert.

Kontrollzystoskopien in der Ambulanz werden in Weißlicht (WL) an beiden Armen durchgeführt.

Primärer Endpunkt:

• Tumorrezidiv bei ambulanten flexiblen Zystoskopien nach, aber ohne Zystoskopie 4 Monate nach TURB, wo ein Eingriff durchgeführt wird. Die Patienten werden in Bezug auf Rezidive als primären Endpunkt in „jedes Rezidiv bei jeder Zystoskopie“ versus „kein Rezidiv“ bei Zystoskopie 8 oder 12 Monate nach der primären TURB dichotomisiert.

Sekundäre Ergebnisse:

• Anzahl der Eingriffe in Vollnarkose innerhalb von 12 Monaten nach der TURB
• Tumorrezidiv von mehr als 5 mm, 10 mm und mehr als 20 mm innerhalb von 12 Monaten nach der TURB
• Fortschreiten des Stadiums innerhalb von 12 Monaten nach der TURB
• Identifizierung flacher Läsionen einschließlich CIS

Die Berechnung der Statistikleistung erfolgt als einseitiger Test auf einem Signifikanzniveau von 5 % mit einem Risiko für einen Fehler 1. Art (Alpha) von 0,05 und einem Risiko für einen Fehler 2. Art (Beta) von 0,20. Bei einer Rezidivrate von 35 % innerhalb der ersten 12 Monate und unter der Annahme, dass bei 15 % aller Patienten bei der Zystoskopie nach 4 Monaten ein Rezidiv festgestellt wird, bleiben mindestens 20 % für die Erkennung bei der Zystoskopie nach 8 und 12 Monaten übrig. Diese Rezidivrate wird leicht unterschätzt, da Patienten mit Rezidiven nach 4 Monaten auch bei den folgenden Zystoskopien ein hohes Rezidivrisiko haben. Es wird geschätzt, dass die Rezidivrate bei der 8- und 12-monatigen Zystoskopie durch die Verwendung von PDD bei der 4-monatigen Zystoskopie um ein Drittel (absolut 7 %) auf 13 % reduziert wird. Somit wird eine Anzahl von 696 Patienten benötigt, wenn in jedem der Randomisierungsarme gleich große Gruppen von 348 verwendet werden.

Ethik Die Studie wurde vom Regional Science Ethics Committee (Nummer 1-10-72-76-15) und der dänischen Datenschutzbehörde (Nummer 1-16-02-111-15) genehmigt. Über die Studie wird auf clinicaltrials.gov berichtet vor der Einweihung. Die Studie wurde bei der dänischen Gesundheits- und Arzneimittelbehörde zur Genehmigung eingereicht. Der Studie werden die lokalen Good Clinical Practice (GCP)-Einheiten zugeordnet.

Zeitrahmen Die Studie soll im Februar 2016 beginnen. Aufnahme von Patienten Alle 696 Patienten werden voraussichtlich innerhalb von 18 Monaten beendet. Die Nachuntersuchung des letzten eingeschlossenen Patienten kann 8 Monate nach der Aufnahme erfolgen, was einen geschätzten Zeitpunkt der Studienanalyse Ende 2018 ergibt.

Aufbau Die Studie wird als multizentrische Studie mit einem einzelnen Chirurgen durchgeführt. Somit führt ein Chirurg alle Zystoskopien an allen drei Standorten durch. Darüber hinaus sind an jedem der drei Standorte nur zwei Pflegekräfte für die Handhabung der Zystoskope und Patienten zuständig. Dies soll die Qualität der Untersuchung sicherstellen und insbesondere das Risiko einer unbeabsichtigten Beschädigung der Geräte einschließlich der Zystoskope verringern.

Die drei Studienorte sind:

• Die Ambulanz in Herlev im Krankenhaus Herlev
• Die Ambulanz in Holstebro im Krankenhaus von Westdänemark
• Die Ambulanz am Universitätskrankenhaus Aarhus Basierend auf dem Patienteneinzugsgebiet der beteiligten Zentren wird davon ausgegangen, dass 40 % das Herlev-Krankenhaus (ca. 280 Patienten), 35 % das Aarhus-Universitätskrankenhaus (ca. 245 Patienten) und 25 % das Krankenhaus umfassen von Westdänemark (etwa 175 Patienten). Dies sind erwartete Zahlen, die Änderungen unterliegen und von den Inklusionsraten in den beteiligten Zentren abhängen.

Zusatzprojekt zu Gesundheitsökonomie, Logistik und Zeitaufwand für flexible PDD Neben dem Grossprojekt werden zwei weitere Projekte durchgeführt. Einer ist ein Student im Forschungsjahr, der sich mit Gesundheitsökonomie beschäftigt, indem er flexible PDD verwendet. Dabei wird der Zeitaufwand für die zusätzliche Untersuchung und Biopsie der Zeitersparnis bei reduzierter Rezidivrate gegenübergestellt, was zu weniger TURBs und Zystoskopien führt. Darüber hinaus werden die eingesparten Finanzen durch die Reduzierung der Anzahl von TURBs und Zystoskopien den zusätzlichen Kosten durch den Einsatz von PDD gegenübergestellt. Das andere Projekt ist eine von Krankenschwestern geleitete Studie zur Bewertung der Machbarkeit und Logistik durch die Implementierung einer flexiblen PDD in der Ambulanz. Diese Studien werden alle drei beteiligten Kliniken bewerten, um einen valideren Einblick zu geben als Studien mit einem Zentrum.