Fotodynamisk diagnose (PDD) i fleksibel cystoskopi (DaBlaCa-11)

Bakgrunn Blærekreft er en svært heterogen sykdom som strekker seg fra minimal patologi i små ikke-invasive Ta-tumorer med lav malignitet (papillær urothelial neoplasma av lavt malignt potensial eller lavgradige Ta-svulster) som lett kan fulgureres ved cystoskopi til dypt invasiv metastaserende sykdom med dødelig forløp til tross for aggressiv behandling. Dessuten spenner urotelial patologi fra flate lesjoner som ikke er synlige i vanlig hvitt lys til massive klumpete svulster.

I avanserte tumorstadier med dypt invasive T1-svulster eller muskelinvasiv sykdom (T2) er den høyeste risikoen progresjon tumor-, noder, metastaser (TNM)-stadium og den største utfordringen dermed å forhindre dette med aggressiv radikal behandling. I de laveste svulststadiene med ikke-invasive Ta-svulster og til og med overfladisk infiltrerende ikke-muskelinvasive svulster, utvikler det store flertallet av pasientene ikke stadium, men mer enn halvparten av pasientene opplever et tilbakefall av svulsten på samme stadium i blære. Disse tilbakefallene er tidkrevende, dyre å behandle på grunn av det høye antallet, og påvirker livskvaliteten fordi de resulterer i behov for hyppige oppfølgingsbesøk og gjentatte prosedyrer. Flate lesjoner gjentar seg ofte etter intravesikal behandling og er assosiert med høy risiko for progresjon dersom de ikke behandles.

Tilbakevendende svulster behandles for det meste ved en transuretral reseksjon av blæren (TURB) i generell anestesi. Men hvis de oppdages på et veldig tidlig stadium, kan disse svulstene trygt fulgureres i poliklinikken. Videre antas gjenkjennelsen av flate lesjoner eller til og med carcinoma in situ (CIS) på et tidligere stadium å være assosiert med en lavere risiko for progresjon til mer avanserte tumorstadier.

Derfor er det ønskelig med en reduksjon av størrelsen og antallet residiv og tidlig gjenkjennelse av flate lesjoner.

Tidlige tilbakefall innen det første året etter den primære TURB antas å oppstå i små områder med flat dysplasi, CIS eller små sub-synlige papillomer som ikke gjenkjennes ved den primære prosedyren.

PDD er en teknikk hvor et fotodynamisk medikament installeres preoperativt i blæren. Slimhinneceller med høyere metabolisme enn normale urotelceller, f.eks. kreftceller, absorberer dette stoffet som benyttes under cystoskopi der blått lys absorberes av stoffet, noe som gjør at kirurgen kan skille tumorceller fra normale celler og dermed kunne identifisere flate lesjoner og små papillomer som savnes ved cystoskopi med hvitt lys.

Bruk av PDD ved denne primære TURB har vist seg å være assosiert med en lavere tilbakefallsrate innen det første året, sannsynligvis mest på grunn av en høyere påvisningsrate av små papillomer og dysplasi som derfor kan behandles relevant på et tidlig stadium.

Til tross for bruk av PDD ved den primære TURB, opplever et høyt antall pasienter et tidlig residiv, og pasienter med carcinoma in situ (CIS) behandlet med bacillus Calmette-Guerin (BCG) kan få tilbakefall av CIS eller residiv av papillomer til tross for det peroperative bruk av PDD.

Mens bruken av PDD er godt etablert i TURB-settingen, er bruken av PDD i oppfølgingssettingen med fleksibel cystoskopi i poliklinikken ikke undersøkt. Mulighetsstudier har vært vellykkede, men den kliniske relevansen og fordelene har ikke blitt undersøkt så langt.

Oppgave Studiens oppgave er at bruk av PDD i poliklinikken hos pasienter med høy residivrisiko som gjennomgår oppfølgingsfleksibel cystoskopi vil resultere i diagnostisering av papillomer tidligere enn ved bruk av konvensjonell fleksibel cystoskopi i hvitt lys. Dermed kan et høyere antall svulster behandles i poliklinisk setting uten behov for prosedyrer i generell anestesi. Videre kan antall oppfølgingscystoskopier reduseres dersom PDD brukes ved første cystoskopi etter TURB.

Mål Å undersøke om bruk av PDD ved utførelse av fleksibel cystoskopi i poliklinikken kan redusere antall tilbakefall av store papillomer som ikke kan behandles med enkel fulgurasjon uten generell anestesi.

Metoder

Studien er designet som en prospektiv, randomisert studie med randomisering mellom konvensjonell hvitt lys fleksibel cystoskopi eller PDD fleksibel cystoskopi. Studien inkluderer følgende kategori pasienter som har høyest risiko for tilbakefall av tumor:

• Alle pasienter som kommer til første polikliniske fleksibel cystoskopi 4 måneder etter TURB uten påfølgende BCG-instillasjoner.

Pasientene vil bli informert om studien før besøket, og hvis pasienten aksepterer det, vil det bli gjort randomisering ved cystoskopi. Pasienter i PDD-armen vil motta intravesikal instillasjon av Hexvix 1 time før cystoskopi. Cystoskopi vil bli utført med Storz fleksible PDD-cystoskop.

Pasienter vil bli håndtert og fulgt i henhold til de nasjonale danske blæretumorretningslinjene. Dette inkluderer oppfølgingscystoskopi 4 og 12 måneder etter primær TURB hos pasienter med lavgradige Ta-svulster og oppfølgingscystoskopi med fire måneders intervall de første 2 årene etter diagnose hos pasienter med høygradige svulster eller CIS. Hvis tumorresidiv diagnostiseres, estimeres størrelsen på den største svulsten basert på intervallene: mindre enn 5 mm, 5-10 mm, 11-20 mm og mer enn 20 mm. Alle tumorresidiv og mistenkelige områder i slimhinnen vil bli histologisk verifisert enten ved reseksjon eller biopsi før fulgurasjon.

Oppfølgingscystoskopier i poliklinikken utføres i hvitt lys (WL) i begge armer.

Primært endepunkt:

• Tumorresidiv funnet i polikliniske fleksible cystoskopier etter, men ikke inkludert, cystoskopi 4 måneder etter TURB der intervensjon er gjort. Pasienter er dikotomisert angående residiv som primært endepunkt i "alle tilbakefall ved enhver cystoskopi" versus "ingen tilbakefall" ved cystoskopi 8 eller 12 måneder av primær TURB.

Sekundære utfall:

• Antall prosedyrer i generell anestesi innen 12 måneder etter TURB
• Tumorresidiv på mer enn 5 mm, 10 mm og mer enn 20 mm innen 12 måneder etter TURB
• Progresjon i etappe innen 12 måneder etter TURB
• Identifikasjon av flate lesjoner inkludert CIS

Statistikk Effektberegning gjøres som ensidig testing på 5 % signifikansnivå med risiko for type I feil (alfa) på 0,05 og risiko for type II feil (beta) på 0,20. Gitt en residivrate på 35 % i løpet av de første 12 månedene og antatt at 15 % av alle pasienter har residiv funnet etter 4 måneder, etterlater cystoskopi minst 20 % for påvisning ved 8 og 12 måneders cystoskopi. Denne tilbakefallsraten er litt undervurdert fordi pasienter med residiv etter 4 måneder også har høy risiko for tilbakefall ved følgende cystoskopier. Residivfrekvensen er beregnet å bli redusert med en tredjedel (absolutt 7 %) til 13 % ved 8 og 12 måneders cystoskopi ved bruk av PDD ved 4 måneders cystoskopi. Det trengs således et antall på 696 pasienter ved bruk av like store grupper på 348 i hver av randomiseringsarmene.

Etikk Studien er godkjent av den regionale vitenskapsetiske komité (nummer 1-10-72-76-15) og det danske datatilsynet (nummer 1-16-02-111-15). Studien vil bli rapportert på clinicaltrials.gov før igangsetting. Studien er sendt inn for godkjenning hos det danske helse- og legemiddeltilsynet. De lokale god klinisk praksis (GCP)-enhetene vil bli allokert til forsøket.

Tidsramme Studien er planlagt å starte februar 2016. Inkludering av pasienter alle 696 pasienter forventes å bli avsluttet innen en 18 måneders periode. Oppfølging av den siste pasienten som ble inkludert kan gjøres 8 måneder etter inkluderingen, noe som gir et estimert tidspunkt for studieanalyse i slutten av 2018.

Oppsett Studien vil bli utført som en enkelt kirurg, multisenterstudie. En kirurg vil derfor utføre alle cystoskopier på alle tre lokasjonene. Dessuten vil sykepleierne som er involvert i håndteringen av cystoskopene og pasientene på hvert av de tre lokasjonene være begrenset til to på hvert sted. Dette for å sikre kvaliteten på studien og spesielt for å redusere risikoen for utilsiktet skade på utstyret inkludert cystoskopene.

De tre studiestedene vil være:

• Poliklinikken i Herlev ved Herlev sykehus
• Poliklinikken i Holstebro ved Sykehuset i Vestdanmark
• Poliklinikken ved Aarhus Universitetssykehus Basert på pasientens nedslagsfelt til de involverte sentrene, forventes den å omfatte 40 % ved Herlev Hospital (ca. 280 pasienter), 35 % ved Aarhus Universitetssykehus (ca. 245 pasienter) og 25 % ved Sykehuset. av Vestdanmark (omtrent 175 pasienter). Dette er forventede tall med forbehold om endringer og vil avhenge av inkluderingsrater ved de involverte sentrene.

Tilleggsprosjekt vedrørende helseøkonomi, logistikk og tidsbruk til fleksibel PDD Sammen med det store prosjektet vil det bli utført to tilleggsprosjekter. Den ene er en forskningsårsstudent som ser på helseøkonomi ved å bruke fleksibel PDD. I dette vil tidsbruken til tilleggsundersøkelsen og biopsien sammenlignes med tidsbesparelsen ved redusert tilbakefallsrate som fører til færre TURB og cystoskopier. Dessuten vil økonomien som spares ved å redusere antall TURB og cystoskopier sammenlignes med merkostnaden ved å bruke PDD. Det andre prosjektet er en sykepleierledet studie som evaluerer gjennomførbarhet og logistikk ved å implementere fleksibel PDD i poliklinikken. Disse studiene vil evaluere alle tre involverte klinikker for å gi en mer gyldig innsikt enn ettsenterstudier.