Diagnostyka fotodynamiczna (PDD) w cystoskopii elastycznej (DaBlaCa-11)

Wstęp Rak pęcherza moczowego jest chorobą bardzo heterogenną, od minimalnej patologii w małych nieinwazyjnych guzach Ta o niskim stopniu złośliwości (guzy brodawkowate urotelialne o niskim potencjale złośliwym lub guzach Ta o niskim stopniu złośliwości), łatwo ulegających zapaleniu w cystoskopii, do głęboko inwazyjnej choroby z przerzutami, prowadzącej do zgonu pomimo agresywne leczenie. Co więcej, patologia nabłonka dróg moczowych waha się od płaskich zmian niewidocznych w zwykłym świetle białym do masywnych i masywnych guzów.

W zaawansowanych stadiach nowotworu z głęboko inwazyjnymi guzami T1 lub chorobą inwazyjną mięśni (T2) największym ryzykiem jest progresja w stadium guza, węzłów chłonnych, przerzutów (TNM), a zatem największym wyzwaniem jest zapobieganie temu za pomocą agresywnego leczenia radykalnego. W najniższych stadiach nowotworu z nieinwazyjnymi guzami Ta, a nawet powierzchownie naciekającymi guzami nieinwazyjnymi do mięśni, zdecydowana większość pacjentów nie rozwija się w odniesieniu do stadium, ale ponad połowa pacjentów doświadcza nawrotu guza na tym samym etapie w pęcherz moczowy. Te nawroty są czasochłonne, kosztowne w leczeniu ze względu na dużą liczbę i wpływają na jakość życia, ponieważ powodują konieczność częstych wizyt kontrolnych i powtarzających się procedur. Płaskie zmiany często nawracają po leczeniu dopęcherzowym i nieleczone wiążą się z dużym ryzykiem progresji.

Guzy nawrotowe są najczęściej leczone przezcewkową resekcją pęcherza moczowego (TURB) w znieczuleniu ogólnym. Jednak rozpoznane na bardzo wczesnym etapie guzy te mogą być bezpiecznie leczone w warunkach ambulatoryjnych. Ponadto zakłada się, że rozpoznanie zmian płaskich, a nawet raka in situ (CIS) we wcześniejszym stadium wiąże się z mniejszym ryzykiem progresji do bardziej zaawansowanych stadiów nowotworu.

Dlatego pożądane jest zmniejszenie wielkości i liczby nawrotów oraz wczesne rozpoznanie płaskich zmian.

Uważa się, że wczesne nawroty w ciągu pierwszego roku po pierwotnym TURB pojawiają się w małych obszarach dysplazji płaskiej, CIS lub małych niewidocznych brodawczaków nierozpoznanych podczas pierwotnej procedury.

PDD to technika, w której lek fotodynamiczny jest instalowany przed operacją w pęcherzu. Komórki błony śluzowej o wyższym metabolizmie niż normalne komórki nabłonka dróg moczowych, m.in. komórek nowotworowych, absorbuje ten lek, który jest wykorzystywany podczas cystoskopii, gdzie światło niebieskie jest absorbowane przez lek, dzięki czemu chirurg jest w stanie odróżnić komórki nowotworowe od normalnych komórek, a tym samym jest w stanie zidentyfikować płaskie zmiany i małe brodawczaki pominięte w cystoskopii w świetle białym.

Wykazano, że stosowanie PDD w tym pierwotnym TURB wiąże się z niższym odsetkiem nawrotów w ciągu pierwszego roku, prawdopodobnie głównie dzięki wyższemu wskaźnikowi wykrywania małych brodawczaków i dysplazji, które w związku z tym można odpowiednio leczyć na wczesnym etapie.

Pomimo stosowania PDD w pierwotnym TURB, u dużej liczby pacjentów dochodzi do wczesnego nawrotu, a u pacjentów z rakiem in situ (CIS) leczonych Bacillus Calmette-Guerin (BCG) może wystąpić nawrót ich CIS lub nawrót brodawczaków pomimo okołooperacyjnego zastosowanie PDD.

Podczas gdy stosowanie PDD jest dobrze ugruntowane w warunkach TURB, stosowanie PDD w warunkach kontrolnych z elastyczną cystoskopią w przychodni nie jest badane. Studia wykonalności zakończyły się sukcesem, ale jak dotąd nie zbadano znaczenia klinicznego i korzyści.

Teza Tezą pracy jest stwierdzenie, że zastosowanie PDD w warunkach ambulatoryjnych u pacjentów z dużym ryzykiem nawrotu poddawanych kontrolnej cystoskopii giętkiej spowoduje szybsze rozpoznanie brodawczaków niż przy zastosowaniu konwencjonalnej cystoskopii giętkiej w świetle białym. Dzięki temu większa liczba guzów może być leczona ambulatoryjnie bez konieczności wykonywania zabiegów w znieczuleniu ogólnym. Ponadto liczbę cystoskopii kontrolnych można zmniejszyć, stosując PDD podczas pierwszej cystoskopii po TURB.

Cele Zbadanie, czy zastosowanie PDD podczas wykonywania elastycznej cystoskopii w warunkach ambulatoryjnych może zmniejszyć liczbę nawrotów brodawczaków wielkogabarytowych, których nie można wyleczyć zwykłym nakłuciem bez znieczulenia ogólnego.

Metody

Badanie zostało zaprojektowane jako prospektywne, randomizowane badanie z randomizacją między konwencjonalną elastyczną cystoskopią w świetle białym a elastyczną cystoskopią PDD. Badanie obejmuje następujące kategorie pacjentów, u których występuje największe ryzyko nawrotu nowotworu:

• Wszyscy pacjenci zgłaszający się na pierwszą ambulatoryjną cystoskopię elastyczną 4 miesiące po TURB bez kolejnych wlewek BCG.

Pacjenci zostaną poinformowani o badaniu przed wizytą i jeśli pacjent wyrazi zgodę, randomizacja zostanie przeprowadzona w czasie cystoskopii. Pacjenci w ramieniu PDD otrzymają dopęcherzowe wkroplenie Hexvix 1 godzinę przed cystoskopią. Cystoskopia zostanie wykonana elastycznym cystoskopem PDD firmy Storz.

Pacjenci będą traktowani i obserwowani zgodnie z krajowymi duńskimi wytycznymi dotyczącymi nowotworów pęcherza moczowego. Obejmuje to kontrolną cystoskopię 4 i 12 miesięcy po pierwotnym TURB u pacjentów z guzami Ta o niskim stopniu złośliwości i kontrolną cystoskopię w czteromiesięcznym odstępie przez pierwsze 2 lata po rozpoznaniu u pacjentów z guzami o wysokim stopniu złośliwości lub CIS. W przypadku stwierdzenia wznowy guza wielkość największego guza ocenia się na podstawie przedziałów: poniżej 5 mm, 5-10 mm, 11-20 mm i powyżej 20 mm. Wszystkie nawroty guza i podejrzane obszary błony śluzowej zostaną zweryfikowane histologicznie przez resekcję lub biopsję przed fulguracją.

Kontrolne cystoskopie w poradni wykonywane są w świetle białym (WL) na obu ramionach.

Główny punkt końcowy:

• Nawrót nowotworu stwierdzony w ambulatoryjnych elastycznych cystoskopach po, ale nie włączając cystoskopii 4 miesiące po TURB, w którym przeprowadzono interwencję. Pacjenci są podzieleni pod względem nawrotu jako głównego punktu końcowego w przypadku „każdego nawrotu w dowolnej cystoskopii” w porównaniu z „brak nawrotów” w cystoskopii 8 lub 12 miesięcy od pierwotnego TURB.

Wyniki drugorzędne:

• Liczba zabiegów w znieczuleniu ogólnym w ciągu 12 miesięcy od TURB
• Nawrót guza większy niż 5 mm, 10 mm i większy niż 20 mm w ciągu 12 miesięcy od TURB
• Postęp w fazie w ciągu 12 miesięcy od TURB
• Identyfikacja zmian płaskich, w tym CIS

Statystyka Obliczenia mocy przeprowadzane są w formie testów jednostronnych na poziomie istotności 5%, przy ryzyku błędu I rodzaju (alfa) równym 0,05 i ryzyku błędu II rodzaju (beta) równym 0,20. Biorąc pod uwagę odsetek nawrotów wynoszący 35% w ciągu pierwszych 12 miesięcy i zakładając, że u 15% wszystkich pacjentów stwierdzono nawrót w ciągu 4 miesięcy cystoskopii, pozostawia co najmniej 20% do wykrycia w 8 i 12 miesiącu cystoskopii. Ten odsetek nawrotów jest nieco niedoszacowany, ponieważ pacjenci z nawrotem po 4 miesiącach również mają wysokie ryzyko nawrotu podczas kolejnych cystoskopii. Szacuje się, że częstość nawrotów zmniejsza się o jedną trzecią (bezwzględne 7%) do 13% w cystoskopii w 8 i 12 miesiącu dzięki zastosowaniu PDD w cystoskopii w 4 miesiącu. Zatem potrzebna jest liczba 696 pacjentów, gdy stosuje się grupy równej wielkości po 348 w każdym z ramion randomizacji.

Etyka Badanie zostało zatwierdzone przez Regionalną Komisję Etyki Naukowej (Numer 1-10-72-76-15) oraz Duńską Agencję Ochrony Danych (Numer 1-16-02-111-15). Badanie zostanie opublikowane na stronie Clinicaltrials.gov przed inicjacją. Badanie zostało przedłożone do zatwierdzenia przez Duński Urząd ds. Zdrowia i Leków. Do badania zostaną przydzielone lokalne jednostki dobrej praktyki klinicznej (GCP).

Ramy czasowe Rozpoczęcie badania planowane jest na luty 2016 r. Oczekuje się, że włączenie pacjentów wszystkich 696 pacjentów zakończy się w ciągu 18 miesięcy. Obserwację ostatniego uwzględnionego pacjenta można przeprowadzić 8 miesięcy po włączeniu, podając szacunkowy czas analizy badania na koniec 2018 r.

Konfiguracja Badanie zostanie przeprowadzone przez jednego chirurga, badanie wieloośrodkowe. W ten sposób jeden chirurg będzie wykonywał wszystkie cystoskopie we wszystkich trzech lokalizacjach. Ponadto pielęgniarki zaangażowane w obsługę cystoskopów i pacjentów w każdej z trzech lokalizacji będą ograniczone do dwóch w każdej lokalizacji. Ma to na celu zapewnienie jakości badania, aw szczególności zmniejszenie ryzyka niezamierzonego uszkodzenia sprzętu, w tym cystoskopów.

Trzy miejsca nauki będą:

• Ambulatorium w Herlev w szpitalu Herlev
• Ambulatorium w Holstebro w Hospital of West Denmark
• Ambulatorium w Szpitalu Uniwersyteckim w Aarhus Na podstawie obszaru zlewni zaangażowanych ośrodków oczekuje się, że 40% obejmie szpital Herlev (około 280 pacjentów), 35% szpital uniwersytecki w Aarhus (około 245 pacjentów) i 25% szpital Zachodniej Danii (około 175 pacjentów). Są to oczekiwane liczby, które mogą ulec zmianie i będą zależały od wskaźników włączenia w zaangażowanych ośrodkach.

Dodatkowy projekt dotyczący ekonomiki zdrowia, logistyki i czasu wykorzystywanego na elastyczne PDD Wraz z głównym projektem realizowane będą dwa dodatkowe projekty. Jeden jest studentem roku badawczego, który zajmuje się ekonomią zdrowia za pomocą elastycznego PDD. W tym przypadku czas poświęcony na dodatkowe badanie i biopsję zostanie porównany z czasem zaoszczędzonym w przypadku zmniejszonej częstości nawrotów prowadzącej do mniejszej liczby TURB i cystoskopii. Ponadto finanse zaoszczędzone dzięki ograniczeniu liczby TURB i cystoskopii zostaną porównane z dodatkowymi kosztami wynikającymi z zastosowania PDD. Drugi projekt to badanie prowadzone przez pielęgniarkę oceniające wykonalność i logistykę wdrożenia elastycznego PDD w ambulatorium. Badania te będą oceniać wszystkie trzy zaangażowane kliniki, aby dać bardziej miarodajny wgląd niż badania jednoośrodkowe.