Optimalizace klinického použití Polymyxinu B

Multirezistentní (MDR) gramnegativní „superbakterie“ se rychle šíří po celém světě a polymyxin B a kolistin (polymyxin E) jsou často jedinými účinnými antibiotiky. Vzhledem k tomu, že polymyxin B byl uvolněn v 50. letech 20. století, jeho farmakokinetika, farmakodynamika a toxikodynamika (PK/PD/TD) nebyly nikdy definovány. Nedávný farmakologický výzkum polymyxinů se převážně zaměřil na kolistin methansulfonát (CMS, neaktivní proléčivo kolistinu) a ukazuje, že CMS má významná omezení. Polymyxin B je tedy stále více považován za preferovaný polymyxin. Bohužel nedávno vyvinutá vědecky podložená doporučení pro dávkování CMS nemohou a neměla by být aplikována na polymyxin B, protože ten je podáván jako jeho aktivní složka. Proto je nezbytné stanovit PK/PD/TD polymyxinu B u kriticky nemocných pacientů, upřesnit optimální dávkovací režimy a vyvinout uživatelsky přívětivý klinický nástroj adaptivní zpětné kontroly (AFC).

Konkrétní cíle jsou:

1. Vyvinout populační PK model pro polymyxin B;
2. Zkoumat vztahy mezi PK polymyxinu B, trváním terapie a charakteristikami pacienta, s rozvojem a načasováním nefrotoxicity; a použít proteomiku nové generace k identifikaci nejvíce prediktivního biomarkeru (biomarkerů) nefrotoxicity spojené s polymyxinem B; a vyvinout populační PK/TD model;
3. Stanovit vztahy mezi PK polymyxinu B, bakteriální citlivostí a charakteristikami pacienta, s pravděpodobností dosažení a časem k dosažení klinických a bakteriologických výsledků; a
4. Využití modelů z cílů 1-3 a simulace Monte Carlo k vývoji vědecky podložených dávkovacích režimů polymyxinu B a k vývoji algoritmu AFC pro budoucí individuální pacienty.

Design výzkumu: Pacienti léčení intravenózním polymyxinem B budou identifikováni na třech klinických pracovištích v USA a jednom v Singapuru. Pacientům (n = 250) bude odebrána krev v různých časech kolem dávky polymyxinu B mezi 1. a 5. dnem terapie. Bude zkoumán vývoj nefrotoxicity, klinická odpověď a bakteriologická odpověď. Budou stanoveny celkové a volné plazmatické koncentrace polymyxinu B. Bakteriální izoláty budou zkoumány na vznik polymyxinové rezistence. Vztahy mezi koncovými body polymyxinu B PK, PD a TD (např. klinické a bakteriologické odpovědi, vývoj toxicity a rezistence) budou hodnoceny pomocí farmakometrických analýz. Nakonec budou získané informace použity k aplikaci Monte Carlo simulace ke zkoumání dopadu různých charakteristik pacientů a dalších faktorů na polymyxin B PK, PD a TD, aby bylo možné stanovit optimální dávkovací režimy a AFC algoritmy pro jednotlivé kriticky nemocné pacienty.

Význam: Pro gramnegativní „superbakterie“ nebudou po mnoho let dostupná žádná nová antibiotika. Tato přelomová multicentrická studie poskytne základní informace pro optimalizaci použití polymyxinu B u kriticky nemocných pacientů při minimalizaci rezistence a toxicity. Tento návrh je dokonale v souladu s prioritou NIAID „Naučit staré drogy novým kouskům“ a nedávným výkonným nařízením Bílého domu o boji proti antibiotické rezistenci.