Optimalisatie van klinisch gebruik van polymyxine B

Multiresistente (MDR) gramnegatieve 'superbacteriën' verspreiden zich snel over de wereld, en polymyxine B en colistine (polymyxine E) zijn vaak de enige effectieve antibiotica. Sinds polymyxine B in de jaren vijftig op de markt kwam, zijn de farmacokinetiek, farmacodynamiek en toxicodynamiek (PK/PD/TD) nooit gedefinieerd. Recent farmacologisch onderzoek naar polymyxines heeft zich voornamelijk gericht op colistine methaansulfonaat (CMS, een inactieve prodrug van colistine) en toont aan dat CMS aanzienlijke beperkingen heeft. Polymyxine B wordt dus steeds meer gezien als het voorkeurspolymyxine. Helaas kunnen en mogen recentelijk ontwikkelde, wetenschappelijk onderbouwde doseringsaanbevelingen voor CMS niet worden toegepast op polymyxine B, aangezien laatstgenoemde wordt toegediend als zijn actieve entiteit. Daarom is het essentieel om de PK/PD/TD van polymyxine B bij ernstig zieke patiënten te bepalen, optimale doseringsregimes te verfijnen en het gebruiksvriendelijke adaptieve feedbackcontrole (AFC) klinische hulpmiddel te ontwikkelen.

De specifieke doelstellingen zijn:

1. Ontwikkeling van een populatie-PK-model voor polymyxine B;
2. Relaties onderzoeken tussen de farmacokinetiek van polymyxine B, de duur van de therapie en patiëntkenmerken, met de ontwikkeling en timing van nefrotoxiciteit; en om proteomics van de volgende generatie te gebruiken om de meest voorspellende biomarker(s) van polymyxine B-geassocieerde nefrotoxiciteit te identificeren; en om het PK/TD-populatiemodel te ontwikkelen;
3. Om de relaties vast te stellen tussen polymyxine B PK, bacteriële gevoeligheid en kenmerken van de patiënt, met de waarschijnlijkheid van het bereiken en de tijd tot het bereiken van klinische en bacteriologische resultaten; En
4. De modellen van Doelstellingen 1-3 en Monte Carlo-simulatie gebruiken om wetenschappelijk onderbouwde doseringsregimes van polymyxine B te ontwikkelen en om een ​​AFC-algoritme te ontwikkelen voor toekomstige individuele patiënten.

Onderzoeksopzet: Patiënten die worden behandeld met intraveneus polymyxine B zullen worden geïdentificeerd op drie klinische locaties in de VS en één in Singapore. Bij patiënten (n = 250) wordt op verschillende tijdstippen bloed afgenomen rond een dosis polymyxine B tussen dag 1 en 5 van de therapie. Ontwikkeling van nefrotoxiciteit, klinische respons en bacteriologische respons zullen worden onderzocht. De totale en vrije plasmaconcentraties van polymyxine B zullen worden bepaald. Bacteriële isolaten zullen worden onderzocht op het ontstaan ​​van polymyxineresistentie. De relaties tussen PK-, PD- en TD-eindpunten van polymyxine B (bijv. klinische en bacteriologische reacties, ontwikkeling van toxiciteit en resistentie) worden beoordeeld met behulp van farmacometrische analyses. Ten slotte zal de verkregen informatie worden gebruikt om Monte Carlo-simulatie toe te passen om de impact van verschillende patiëntkenmerken en andere factoren op polymyxine B PK, PD en TD te onderzoeken, om optimale doseringsregimes en AFC-algoritmen voor individuele ernstig zieke patiënten vast te stellen.

Betekenis: Er zullen gedurende vele jaren geen nieuwe antibiotica beschikbaar zijn voor Gram-negatieve 'superbacteriën'. Deze baanbrekende multicenter studie zal essentiële informatie opleveren voor het optimaliseren van het gebruik van polymyxine B bij ernstig zieke patiënten, terwijl resistentie en toxiciteit worden geminimaliseerd. Dit voorstel sluit perfect aan bij de NIAID-prioriteit "Om oude medicijnen nieuwe trucs te leren" en de recente Executive Order van het Witte Huis om antibioticaresistentie te bestrijden.