Optimierung der klinischen Anwendung von Polymyxin B

Multiresistente (MDR) Gram-negative „Superbugs“ verbreiten sich schnell auf der ganzen Welt, und Polymyxin B und Colistin (Polymyxin E) sind oft die einzigen wirksamen Antibiotika. Seit der Markteinführung von Polymyxin B in den 1950er Jahren wurden seine Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Toxikodynamik (PK/PD/TD) nie definiert. Neuere pharmakologische Forschungen zu Polymyxinen konzentrierten sich überwiegend auf Colistinmethansulfonat (CMS, ein inaktives Prodrug von Colistin) und zeigen, dass CMS erhebliche Einschränkungen aufweist. Daher wird Polymyxin B zunehmend als bevorzugtes Polymyxin angesehen. Leider können und sollten kürzlich entwickelte wissenschaftlich fundierte Dosierungsempfehlungen für CMS nicht auf Polymyxin B angewendet werden, da letzteres als seine aktive Einheit verabreicht wird. Daher ist es wichtig, die PK/PD/TD von Polymyxin B bei kritisch kranken Patienten zu bestimmen, optimale Dosierungsschemata zu verfeinern und das benutzerfreundliche klinische Tool zur adaptiven Rückkopplungskontrolle (AFC) zu entwickeln.

Die spezifischen Ziele sind:

1. Entwicklung eines Populations-PK-Modells für Polymyxin B;
2. Untersuchung der Beziehungen zwischen der PK von Polymyxin B, der Therapiedauer und den Patientenmerkmalen sowie der Entwicklung und dem Zeitpunkt der Nephrotoxizität; und die Verwendung von Proteomik der nächsten Generation zur Identifizierung der aussagekräftigsten Biomarker für Polymyxin B-assoziierte Nephrotoxizität; und das Populations-PK/TD-Modell zu entwickeln;
3. Um die Beziehungen zwischen Polymyxin B PK, bakterieller Anfälligkeit und Patientenmerkmalen mit der Wahrscheinlichkeit des Erreichens und der Zeit bis zum Erreichen klinischer und bakteriologischer Ergebnisse herzustellen; Und
4. Verwendung der Modelle aus den Zielen 1-3 und der Monte-Carlo-Simulation zur Entwicklung wissenschaftlich fundierter Dosierungsschemata von Polymyxin B und zur Entwicklung eines AFC-Algorithmus für zukünftige individuelle Patienten.

Forschungsdesign: Patienten, die mit intravenösem Polymyxin B behandelt werden, werden an drei klinischen Standorten in den USA und einem in Singapur identifiziert. Den Patienten (n = 250) wird Blut zu verschiedenen Zeitpunkten im Zusammenhang mit einer Dosis von Polymyxin B zwischen Tag 1 und 5 der Therapie entnommen. Die Entwicklung der Nephrotoxizität, das klinische Ansprechen und das bakteriologische Ansprechen werden untersucht. Gesamt- und freie Plasmakonzentrationen von Polymyxin B werden bestimmt. Bakterielle Isolate werden auf das Auftreten von Polymyxin-Resistenzen untersucht. Die Beziehungen zwischen PK-, PD- und TD-Endpunkten von Polymyxin B (z. klinische und bakteriologische Reaktionen, Toxizitäts- und Resistenzentwicklung) werden anhand pharmakometrischer Analysen bewertet. Schließlich werden die gewonnenen Informationen zur Anwendung der Monte-Carlo-Simulation verwendet, um die Auswirkungen verschiedener Patientenmerkmale und anderer Faktoren auf Polymyxin B PK, PD und TD zu untersuchen, um optimale Dosierungsschemata und AFC-Algorithmen für einzelne kritisch kranke Patienten festzulegen.

Bedeutung: Für Gram-negative „Superbugs“ wird es viele Jahre lang keine neuen Antibiotika geben. Diese wegweisende multizentrische Studie wird wesentliche Informationen zur Optimierung der Verwendung von Polymyxin B bei kritisch kranken Patienten liefern und gleichzeitig Resistenzen und Toxizität minimieren. Dieser Vorschlag stimmt perfekt mit der NIAID-Priorität „Alten Medikamenten neue Tricks beibringen“ und der jüngsten Executive Order des Weißen Hauses zur Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen überein.