Optimisation de l'utilisation clinique de la polymyxine B

Les « superbactéries » Gram-négatives multirésistantes (MDR) se propagent rapidement dans le monde, et la polymyxine B et la colistine (polymyxine E) sont souvent les seuls antibiotiques efficaces. Depuis la sortie de la polymyxine B dans les années 1950, sa pharmacocinétique, pharmacodynamique, toxicodynamique (PK/PD/TD) n'ont jamais été définies. La recherche pharmacologique récente sur les polymyxines s'est principalement concentrée sur le méthanesulfonate de colistine (CMS, un promédicament inactif de la colistine) et démontre que le CMS a des limites importantes. Ainsi, la polymyxine B est de plus en plus considérée comme la polymyxine préférée. Malheureusement, les recommandations de dosage scientifiquement développées récemment pour le CMS ne peuvent pas et ne doivent pas être appliquées à la polymyxine B, car cette dernière est administrée comme son entité active. Par conséquent, il est essentiel de déterminer la PK/PD/TD de la polymyxine B chez les patients gravement malades, d'affiner les schémas posologiques optimaux et de développer l'outil clinique convivial de contrôle par rétroaction adaptative (AFC).

Les objectifs spécifiques sont :

1. Développer un modèle PK de population pour la polymyxine B ;
2. Étudier les relations entre la pharmacocinétique de la polymyxine B, la durée du traitement et les caractéristiques des patients, avec le développement et le moment de la néphrotoxicité ; et d'utiliser la protéomique de nouvelle génération pour identifier le ou les biomarqueurs les plus prédictifs de la néphrotoxicité associée à la polymyxine B ; et de développer le modèle de population PK/TD ;
3. Établir les relations entre la polymyxine B PK, la sensibilité bactérienne et les caractéristiques des patients, avec la probabilité d'atteindre et le temps nécessaire pour atteindre les résultats cliniques et bactériologiques ; et
4. Utiliser les modèles des objectifs 1 à 3 et la simulation de Monte Carlo pour développer des schémas posologiques scientifiquement fondés de polymyxine B et pour développer un algorithme AFC pour les futurs patients individuels.

Conception de la recherche : Les patients traités avec de la polymyxine B intraveineuse seront identifiés dans trois sites cliniques aux États-Unis et un à Singapour. Les patients (n = 250) auront du sang prélevé à divers moments autour d'une dose de polymyxine B entre les jours 1 et 5 du traitement. Le développement de la néphrotoxicité, la réponse clinique et la réponse bactériologique seront examinés. Les concentrations plasmatiques totales et libres de polymyxine B seront déterminées. Les isolats bactériens seront examinés pour l'émergence d'une résistance à la polymyxine. Les relations entre les paramètres PK, PD et TD de la polymyxine B (par ex. réponses cliniques et bactériologiques, développement de la toxicité et de la résistance) seront évalués à l'aide d'analyses pharmacométriques. Enfin, les informations obtenues seront utilisées pour appliquer la simulation de Monte Carlo afin d'examiner l'impact de diverses caractéristiques des patients et d'autres facteurs sur la polymyxine B PK, PD et TD, afin d'établir des schémas posologiques optimaux et des algorithmes AFC pour les patients gravement malades.

Importance : Aucun nouvel antibiotique ne sera disponible pour les « superbactéries » à Gram négatif avant de nombreuses années. Cette étude multicentrique historique fournira des informations essentielles pour optimiser l'utilisation de la polymyxine B chez les patients gravement malades, tout en minimisant la résistance et la toxicité. Cette proposition s'aligne parfaitement sur la priorité du NIAID "Enseigner de nouvelles astuces aux anciens médicaments" et sur le récent décret exécutif de la Maison Blanche pour lutter contre la résistance aux antibiotiques.