Optimización del uso clínico de la polimixina B

Las "superbacterias" gramnegativas multirresistentes (MDR) se están propagando rápidamente por todo el mundo, y la polimixina B y la colistina (polimixina E) suelen ser los únicos antibióticos eficaces. Desde que se lanzó la polimixina B en la década de 1950, su farmacocinética, farmacodinámica y toxicodinámica (PK/PD/TD) nunca se han definido. La investigación farmacológica reciente sobre las polimixinas se ha centrado predominantemente en el metanosulfonato de colistina (CMS, un profármaco inactivo de colistina) y demuestra que CMS tiene limitaciones significativas. Por lo tanto, la polimixina B se considera cada vez más como la polimixina preferida. Desafortunadamente, las recomendaciones de dosificación con base científica desarrolladas recientemente para CMS no pueden y no deben aplicarse a la polimixina B, ya que esta última se administra como su entidad activa. Por lo tanto, es esencial determinar la PK/PD/TD de la polimixina B en pacientes en estado crítico, refinar los regímenes de dosificación óptimos y desarrollar la herramienta clínica de control de retroalimentación adaptativa (AFC) fácil de usar.

Los Objetivos Específicos son:

1. Desarrollar un modelo farmacocinético poblacional para la polimixina B;
2. Investigar las relaciones entre la farmacocinética de la polimixina B, la duración de la terapia y las características del paciente, con el desarrollo y el momento de la nefrotoxicidad; y utilizar la proteómica de última generación para identificar los biomarcadores más predictivos de la nefrotoxicidad asociada a la polimixina B; y desarrollar el modelo poblacional PK/TD;
3. Establecer las relaciones entre la polimixina B PK, la susceptibilidad bacteriana y las características de los pacientes, con la probabilidad de alcanzar y el tiempo para alcanzar los resultados clínicos y bacteriológicos; y
4. Emplear los modelos de los Objetivos 1-3 y la simulación de Monte Carlo para desarrollar regímenes de dosificación de polimixina B con base científica y desarrollar un algoritmo AFC para futuros pacientes individuales.

Diseño de la investigación: Los pacientes que reciben tratamiento con polimixina B intravenosa se identificarán en tres sitios clínicos en los EE. UU. y uno en Singapur. A los pacientes (n = 250) se les extraerá sangre en varios momentos alrededor de una dosis de polimixina B entre los días 1 y 5 de la terapia. Se examinará el desarrollo de nefrotoxicidad, respuesta clínica y respuesta bacteriológica. Se determinarán las concentraciones plasmáticas totales y libres de polimixina B. Se examinarán los aislados bacterianos para detectar la aparición de resistencia a la polimixina. Las relaciones entre los puntos finales de polimixina B PK, PD y TD (p. respuestas clínicas y bacteriológicas, desarrollo de toxicidad y resistencia) se evaluarán mediante análisis farmacométricos. Finalmente, la información obtenida se utilizará para aplicar la simulación de Monte Carlo para examinar el impacto de varias características del paciente y otros factores en la polimixina B PK, PD y TD, con el fin de establecer regímenes de dosificación óptimos y algoritmos AFC para pacientes críticos individuales.

Importancia: Durante muchos años no habrá nuevos antibióticos disponibles para las 'superbacterias' Gram-negativas. Este estudio multicéntrico histórico proporcionará información esencial para optimizar el uso de polimixina B en pacientes en estado crítico, mientras se minimiza la resistencia y la toxicidad. Esta propuesta se alinea perfectamente con la prioridad del NIAID "Enseñar nuevos trucos a los viejos medicamentos" y la reciente Orden Ejecutiva de la Casa Blanca para combatir la resistencia a los antibióticos.