Optimering af klinisk brug af polymyxin B

Multidrug-resistente (MDR) Gram-negative 'superbugs' spreder sig hurtigt over hele verden, og polymyxin B og colistin (polymyxin E) er ofte de eneste effektive antibiotika. Siden polymyxin B blev frigivet i 1950'erne, er dets farmakokinetik, farmakodynamik, toksikodynamik (PK/PD/TD) aldrig blevet defineret. Nyere farmakologisk forskning i polymyxiner har overvejende fokuseret på colistin methansulfonat (CMS, et inaktivt prodrug af colistin) og viser, at CMS har betydelige begrænsninger. Polymyxin B bliver således i stigende grad betragtet som det foretrukne polymyxin. Desværre kan og bør nyligt udviklede videnskabeligt baserede doseringsanbefalinger for CMS ikke anvendes på polymyxin B, da sidstnævnte administreres som dets aktive enhed. Derfor er det vigtigt at bestemme PK/PD/TD af polymyxin B hos kritisk syge patienter, forfine optimale doseringsregimer og udvikle det brugervenlige kliniske værktøj til adaptiv feedbackkontrol (AFC).

De specifikke mål er:

1. At udvikle en populations-PK-model for polymyxin B;
2. At undersøge sammenhænge mellem PK af polymyxin B, behandlingsvarighed og patientkarakteristika, med udvikling og timing af nefrotoksicitet; og at bruge næste generations proteomik til at identificere de mest forudsigelige biomarkører for polymyxin B-associeret nefrotoksicitet; og at udvikle befolkningens PK/TD-modellen;
3. At etablere sammenhængen mellem polymyxin B PK, bakteriel modtagelighed og patientkarakteristika, med sandsynlighed for at opnå og tid til at opnå kliniske og bakteriologiske resultater; og
4. At anvende modellerne fra Mål 1-3 og Monte Carlo-simulering til at udvikle videnskabeligt baserede doseringsregimer af polymyxin B og til at udvikle en AFC-algoritme til fremtidige individuelle patienter.

Forskningsdesign: Patienter, der behandles med intravenøs polymyxin B, vil blive identificeret på tre kliniske steder i USA og et i Singapore. Patienter (n = 250) vil have blod opsamlet på forskellige tidspunkter omkring en dosis af polymyxin B mellem dag 1 og 5 af behandlingen. Udvikling af nefrotoksicitet, klinisk respons og bakteriologisk respons vil blive undersøgt. Totale og frie plasmakoncentrationer af polymyxin B vil blive bestemt. Bakterieisolater vil blive undersøgt for fremkomsten af ​​polymyxinresistens. Forholdet mellem polymyxin B PK, PD og TD endepunkter (f.eks. kliniske og bakteriologiske responser, udvikling af toksicitet og resistens) vil blive vurderet ved hjælp af farmakometriske analyser. Endelig vil den opnåede information blive brugt til at anvende Monte Carlo-simulering til at undersøge indvirkningen af ​​forskellige patientkarakteristika og andre faktorer på polymyxin B PK, PD og TD, for at etablere optimale doseringsregimer og AFC-algoritmer for individuelle kritisk syge patienter.

Betydning: Ingen nye antibiotika vil være tilgængelige for gramnegative 'superbugs' i mange år. Denne skelsættende multicenterundersøgelse vil give væsentlig information til optimering af polymyxin B-brug hos kritisk syge patienter, samtidig med at resistens og toksicitet minimeres. Dette forslag stemmer perfekt overens med NIAID-prioriteten "At lære gamle lægemidler nye tricks" og den nylige bekendtgørelse fra Det Hvide Hus om at bekæmpe antibiotikaresistens.