Optymalizacja klinicznego zastosowania polimyksyny B

Wielolekooporne (MDR) Gram-ujemne „superbakterie” szybko rozprzestrzeniają się na całym świecie, a polimyksyna B i kolistyna (polimyksyna E) są często jedynymi skutecznymi antybiotykami. Od czasu uwolnienia polimyksyny B w latach pięćdziesiątych XX wieku jej farmakokinetyka, farmakodynamika, toksykodynamika (PK/PD/TD) nigdy nie zostały określone. Ostatnie badania farmakologiczne polimyksyn koncentrowały się głównie na metanosulfonianie kolistyny ​​(CMS, nieaktywnym proleku kolistyny) i wykazały, że CMS ma istotne ograniczenia. Zatem polimyksyna B jest coraz częściej postrzegana jako korzystna polimyksyna. Niestety, ostatnio opracowane naukowe zalecenia dotyczące dawkowania CMS nie mogą i nie powinny odnosić się do polimyksyny B, ponieważ ta ostatnia jest podawana jako substancja czynna. Dlatego konieczne jest określenie PK/PD/TD polimyksyny B u pacjentów w stanie krytycznym, udoskonalenie optymalnych schematów dawkowania i opracowanie przyjaznego dla użytkownika narzędzia klinicznego z adaptacyjną kontrolą sprzężenia zwrotnego (AFC).

Cele szczegółowe to:

1. Opracowanie populacyjnego modelu PK dla polimyksyny B;
2. Zbadanie zależności między farmakokinetyką polimyksyny B, czasem trwania terapii i charakterystyką pacjenta, a rozwojem i czasem wystąpienia nefrotoksyczności; oraz wykorzystanie proteomiki nowej generacji do identyfikacji najbardziej predykcyjnych biomarkerów nefrotoksyczności związanej z polimyksyną B; oraz opracowanie populacyjnego modelu PK/TD;
3. Ustalenie zależności między PK polimyksyny B, wrażliwością bakterii a charakterystyką pacjentów, prawdopodobieństwem uzyskania i czasem uzyskania efektów klinicznych i bakteriologicznych; I
4. Wykorzystanie modeli z Celów 1-3 i symulacji Monte Carlo do opracowania opartych na nauce schematów dawkowania polimyksyny B i opracowania algorytmu AFC dla przyszłych indywidualnych pacjentów.

Projekt badawczy: Pacjenci leczeni dożylnie polimyksyną B zostaną zidentyfikowani w trzech ośrodkach klinicznych w USA i jednym w Singapurze. Pacjenci (n = 250) będą mieli pobieraną krew w różnych momentach czasu wokół dawki polimyksyny B między 1. a 5. dniem terapii. Zbadany zostanie rozwój nefrotoksyczności, odpowiedź kliniczna i odpowiedź bakteriologiczna. Oznaczone zostaną całkowite i wolne stężenia polimyksyny B w osoczu. Izolaty bakteryjne będą badane pod kątem pojawienia się oporności na polimyksyny. Zależności między punktami końcowymi polimyksyny B PK, PD i TD (np. reakcje kliniczne i bakteriologiczne, rozwój toksyczności i oporności) zostaną ocenione za pomocą analiz farmakometrycznych. Uzyskane informacje zostaną wykorzystane do zastosowania symulacji Monte Carlo w celu zbadania wpływu różnych cech pacjentów i innych czynników na PK, PD i TD polimyksyny B w celu ustalenia optymalnych schematów dawkowania i algorytmów AFC dla poszczególnych pacjentów w stanie krytycznym.

Znaczenie: Przez wiele lat żadne nowe antybiotyki nie będą dostępne dla „superbakterii” Gram-ujemnych. To przełomowe wieloośrodkowe badanie dostarczy niezbędnych informacji do optymalizacji stosowania polimyksyny B u pacjentów w stanie krytycznym, przy jednoczesnym zminimalizowaniu oporności i toksyczności. Ta propozycja doskonale wpisuje się w priorytet NIAID „Nauczyć starych leków nowych sztuczek” oraz niedawne rozporządzenie wykonawcze Białego Domu w sprawie zwalczania oporności na antybiotyki.