Polymyksiini B:n kliinisen käytön optimointi

Multiresistentit (MDR) Gram-negatiiviset "superbakteerit" leviävät nopeasti ympäri maailmaa, ja polymyksiini B ja kolistiini (polymyksiini E) ovat usein ainoita tehokkaita antibiootteja. Koska polymyksiini B vapautettiin 1950-luvulla, sen farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja toksikodynamiikkaa (PK/PD/TD) ei ole koskaan määritelty. Viimeaikainen farmakologinen tutkimus polymyksiineistä on keskittynyt pääasiassa kolistiinimetaanisulfonaattiin (CMS, kolistiinin inaktiivinen aihiolääke) ja osoittaa, että CMS:llä on merkittäviä rajoituksia. Näin ollen polymyksiini B:tä pidetään yhä useammin edullisena polymyksiininä. Valitettavasti äskettäin kehitettyjä tieteellisesti perustuvia annossuosituksia CMS:lle ei voida eikä pidä soveltaa polymyksiini B:hen, koska jälkimmäistä annetaan sen aktiivisena kokonaisuutena. Siksi on olennaista määrittää polymyksiini B:n PK/PD/TD kriittisesti sairailla potilailla, tarkentaa optimaalisia annostusohjelmia ja kehittää käyttäjäystävällinen adaptiivinen palauteohjaus (AFC) kliininen työkalu.

Erityistavoitteet ovat:

1. Populaatio-PK-mallin kehittäminen polymyksiini B:lle;
2. Tutkia polymyksiini B:n PK:n, hoidon keston ja potilaan ominaisuuksien välisiä suhteita munuaistoksisuuden kehittymisen ja ajoituksen kanssa; ja käyttää seuraavan sukupolven proteomiikkaa polymyksiini B:hen liittyvän munuaistoksisuuden ennustavimman biomarkkerin tunnistamiseen; ja kehittää väestön PK/TD-mallia;
3. Selvittää polymyksiini B PK:n, bakteerien herkkyyden ja potilaan ominaisuuksien väliset suhteet kliinisten ja bakteriologisten tulosten saavuttamisen todennäköisyyden ja saavuttamiseen kuluvan ajan kanssa; ja
4. Käyttää tavoitteiden 1-3 malleja ja Monte Carlo -simulaatiota kehittääkseen tieteellisesti perusteltuja polymyksiini B:n annostusohjelmia ja kehittääkseen AFC-algoritmia tulevia yksittäisiä potilaita varten.

Tutkimuksen suunnittelu: Potilaat, joita hoidetaan suonensisäisellä polymyksiini B:llä, tunnistetaan kolmessa kliinisessä paikassa Yhdysvalloissa ja yhdessä Singaporessa. Potilailta (n = 250) kerätään verta eri aikoina polymyksiini B:n annoksen ympärillä hoitopäivien 1 ja 5 välillä. Nefrotoksisuuden, kliinisen vasteen ja bakteriologisen vasteen kehittymistä tutkitaan. Polymyksiini B:n kokonais- ja vapaa plasmapitoisuudet määritetään. Bakteeri-isolaatit tutkitaan polymyksiiniresistenssin ilmaantumisen varalta. Polymyksiini B:n PK-, PD- ja TD-päätepisteiden väliset suhteet (esim. kliiniset ja bakteriologiset vasteet, toksisuuden ja resistenssin kehittyminen) arvioidaan farmakometristen analyysien avulla. Lopuksi saatuja tietoja käytetään Monte Carlo -simulaatiossa tutkimaan eri potilaan ominaisuuksien ja muiden tekijöiden vaikutusta polymyksiini B:n PK:hen, PD:hen ja TD:hen, jotta voidaan määrittää optimaaliset annostusohjelmat ja AFC-algoritmit yksittäisille kriittisesti sairaille potilaille.

Merkitys: Uusia antibiootteja ei ole saatavilla gramnegatiivisiin "superbakteereihin" moneen vuoteen. Tämä merkittävä monikeskustutkimus tarjoaa olennaista tietoa polymyksiini B:n käytön optimoimiseksi kriittisesti sairailla potilailla samalla kun minimoidaan vastustuskyky ja toksisuus. Tämä ehdotus on täydellisesti linjassa NIAID:n prioriteetin "Opettaa vanhoille lääkkeille uusia temppuja" ja Valkoisen talon äskettäisen toimeenpanomääräyksen kanssa antibioottiresistenssin torjumisesta.