Оптимизация клинического использования полимиксина B

Грамотрицательные «супербактерии» с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) быстро распространяются по всему миру, а полимиксин В и колистин (полимиксин Е) зачастую являются единственными эффективными антибиотиками. С момента выпуска полимиксина В в 1950-х годах его фармакокинетика, фармакодинамика и токсикодинамика (ФК/ФД/ТД) никогда не определялись. Недавние фармакологические исследования полимиксинов были преимущественно сосредоточены на метансульфонате колистина (CMS, неактивное пролекарство колистина) и демонстрируют, что CMS имеет значительные ограничения. Таким образом, полимиксин В все чаще рассматривается как предпочтительный полимиксин. К сожалению, недавно разработанные научно обоснованные рекомендации по дозированию CMS не могут и не должны применяться к полимиксину B, так как последний вводится как его активное вещество. Таким образом, важно определить PK/PD/TD полимиксина B у пациентов в критическом состоянии, уточнить оптимальные режимы дозирования и разработать удобный клинический инструмент адаптивного контроля с обратной связью (AFC).

Конкретные цели:

1. Разработать популяционную ФК-модель полимиксина В;
2. Изучить связи между ФК полимиксина В, продолжительностью терапии и характеристиками пациента с развитием и сроками нефротоксичности; и использовать протеомику нового поколения для определения биомаркеров, наиболее предсказывающих нефротоксичность, связанную с полимиксином В; и разработать популяционную модель ПК/ТД;
3. Установить взаимосвязь между ПК полимиксина В, бактериальной чувствительностью и характеристиками пациента, с вероятностью достижения и временем достижения клинических и бактериологических результатов; и
4. Использовать модели из Целей 1-3 и моделирования Монте-Карло для разработки научно обоснованных режимов дозирования полимиксина B и разработки алгоритма AFC для будущих отдельных пациентов.

Дизайн исследования: пациенты, получающие внутривенное лечение полимиксином В, будут выявлены в трех клинических центрах в США и одном в Сингапуре. У пациентов (n = 250) будет собираться кровь в разное время после введения дозы полимиксина В между 1 и 5 днями терапии. Будут изучены развитие нефротоксичности, клинический ответ и бактериологический ответ. Определяют общую и свободную концентрации полимиксина В в плазме. Бактериальные изоляты будут исследованы на наличие резистентности к полимиксину. Отношения между конечными точками PK, PD и TD полимиксина B (например, клинические и бактериологические ответы, развитие токсичности и резистентности) будут оцениваться с помощью фармакометрических анализов. Наконец, полученная информация будет использована для применения моделирования Монте-Карло для изучения влияния различных характеристик пациента и других факторов на PK, PD и TD полимиксина B, чтобы установить оптимальные режимы дозирования и алгоритмы AFC для отдельных пациентов в критическом состоянии.

Значение: в течение многих лет не будет новых антибиотиков для грамотрицательных «супербактерий». Это знаменательное многоцентровое исследование предоставит важную информацию для оптимизации использования полимиксина B у пациентов в критическом состоянии при минимизации резистентности и токсичности. Это предложение идеально согласуется с приоритетом NIAID «Обучить старые лекарства новым приемам» и недавним распоряжением Белого дома о борьбе с устойчивостью к антибиотикам.