Ottimizzazione dell'uso clinico della polimixina B

I "superbatteri" Gram-negativi multiresistenti ai farmaci (MDR) si stanno rapidamente diffondendo in tutto il mondo e la polimixina B e la colistina (polimixina E) sono spesso gli unici antibiotici efficaci. Da quando la polimixina B è stata rilasciata negli anni '50, la sua farmacocinetica, farmacodinamica, tossicodinamica (PK/PD/TD) non sono mai state definite. La recente ricerca farmacologica sulle polimixine si è concentrata prevalentemente sulla colistina metansolfonato (CMS, un profarmaco inattivo della colistina) e dimostra che la CMS ha limitazioni significative. Pertanto, la polimixina B viene sempre più vista come la polimixina preferita. Sfortunatamente, le raccomandazioni di dosaggio scientificamente fondate per la CMS recentemente sviluppate non possono e non devono essere applicate alla polimixina B, poiché quest'ultima viene somministrata come sua entità attiva. Pertanto, è essenziale determinare la PK/PD/TD della polimixina B nei pazienti critici, perfezionare i regimi di dosaggio ottimali e sviluppare lo strumento clinico di controllo del feedback adattivo (AFC) di facile utilizzo.

Gli Obiettivi Specifici sono:

1. Sviluppare un modello farmacocinetico di popolazione per la polimixina B;
2. Indagare le relazioni tra la PK della polimixina B, la durata della terapia e le caratteristiche del paziente, con lo sviluppo e la tempistica della nefrotossicità; e utilizzare la proteomica di nuova generazione per identificare i biomarcatori più predittivi della nefrotossicità associata alla polimixina B; e sviluppare il modello PK/TD di popolazione;
3. Stabilire le relazioni tra polimixina B PK, suscettibilità batterica e caratteristiche del paziente, con la probabilità di raggiungimento e il tempo per ottenere risultati clinici e batteriologici; E
4. Utilizzare i modelli degli Obiettivi 1-3 e la simulazione Monte Carlo per sviluppare regimi di dosaggio scientificamente fondati della polimixina B e sviluppare un algoritmo AFC per futuri singoli pazienti.

Disegno della ricerca: i pazienti trattati con polimixina B per via endovenosa saranno identificati in tre siti clinici negli Stati Uniti e uno a Singapore. I pazienti (n = 250) riceveranno il sangue raccolto in vari momenti intorno a una dose di polimixina B tra i giorni 1 e 5 di terapia. Saranno esaminati lo sviluppo della nefrotossicità, la risposta clinica e la risposta batteriologica. Saranno determinate le concentrazioni plasmatiche totali e libere di polimixina B. Gli isolati batterici saranno esaminati per la comparsa di resistenza alla polimixina. Le relazioni tra gli endpoint PK, PD e TD della polimixina B (ad es. risposte cliniche e batteriologiche, sviluppo di tossicità e resistenza) saranno valutate mediante analisi farmacometriche. Infine, le informazioni ottenute saranno utilizzate per applicare la simulazione Monte Carlo per esaminare l'impatto di varie caratteristiche del paziente e altri fattori su polimixina B PK, PD e TD, al fine di stabilire regimi di dosaggio ottimali e algoritmi AFC per i singoli pazienti critici.

Significato: per molti anni non saranno disponibili nuovi antibiotici per i "superbatteri" Gram-negativi. Questo studio multicentrico di riferimento fornirà informazioni essenziali per ottimizzare l'uso della polimixina B nei pazienti critici, riducendo al minimo la resistenza e la tossicità. Questa proposta si allinea perfettamente con la priorità del NIAID "Insegnare ai vecchi farmaci nuovi trucchi" e al recente Ordine Esecutivo della Casa Bianca per combattere la resistenza agli antibiotici.